176768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-halogénalkil-n-nitrozo-karbamoilazidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176768 Nemzetközi osztályozás: ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Bejelentés napja: 1977. V. 23. (DE—987) Elsőbbsége : Német Szövetségi Köztársaság : 1976. V. 25. (P 26 23 420 8) Közzététel napja: 1980. XI. 28. C 07 C 127/15 C 07 C 125/00 HIVATAL Megjelent: 1981. XII. 31. Feltaláló: Szabadalmas: dr. Eisenbrand Gerhard vegyész, Sandhausen, Deutsches Krebsforschungszentrum, Német Szövetségi Köztársaság Heidelberg, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás N-halogénalkil-N-nitrozo-karbamoilazidok előállítására 1 NO I A találmány tárgya új eljárás a Hal-R—N—CON3 általános képletű N-halogénalkil-N-nitrozo-karbamoilazidok előállítására. Ebben a képletben Hal halogénatomot és R 2—4 szénatomos alkiléncsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított karbamoilazidok aszimmetrikusan 1,3-diszubsztituált nitrozo-karbamidok előállításához használhatók. Egyes l-(2-klór-etil)-l-nitrozo-karbamid-származékok, elsősorban az l,3-bisz(2-kIór-etil)-l-nitrozo-karbamid (BCNU) a gyógyászatban sikeresen használható számos kísérleti és klinikai daganatos megbetegedés kezelésére [Adv. in Cancer Res. 16, 237 (1972)]. Ígéretesnek tűnt olyan analóg szerkezetű nitrozo-karbamidszármazékok előállítása, amelyek aszimmetrikusan 1,3- -diszubsztituáltak. Ilyen vegyületek előállítását a 173 579 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Aszimmetrikus 1,3-diszubsztituált N-nitrozo-karbamidok előállításánál a karbamid meghatározott nitrogénatomjának, például a BCNU aszimmetrikusan szubsztituált homológjai esetén a 2-klór-etil-csoportot hordozó nitrogénatom szelektív nitrálása döntő jelentőségű. Kimutatták, hogy tömény hangyasavban végzett nitrozálás során [J. Med. Chem. 9, 892 (1966)] az l-(2- -klór-etil)-l-nitrozo-vegyületek képződése csak akkor kedvező, ha a 3-helyzetű szubsztituensek szerkezete szterikus gátlást fejt ki és a nitrozocsoportot a kívánt helyzetbe irányítja. Nem megy végbe a szelektív nitrozálás, ha ilyen szterikus gátlás nincs. 2 Megállapítottuk, hogy a nitrozálás szelektivitása egyszerűen és megbízhatóan biztosítható, ha a diszubsztituált nitrozo-karbamidok előállításához N-(halogén-alkil)-N-nitrozo-karbamoilazidot használunk. Különösen célszerű az N-(2-halogén-etil)-N-nitrozo-karbamoilazidok, elsősorban az N-(2-klór-etil)- és N-(fluor-etil)-vegyület használata. Ezek a vegyületek nehézség nélkül, egy lépésben előállíthatok a megfelelő karbamoilazidokból. A karbamojlazidokat a megfelelő izocianátok és aktivált nátriumazid reagáltatásával kapjuk. A Helv. Chim. Acta 52 (8), (1969) 255 és 57 (8), (1974) 289. közlemények szerint az N-alkil-N-nitrozo-karbamoilazidok szintéziséhez először a kloridot, majd ebből az azidot állítják elő, és a reakcióhoz piridint használnak. Eljárásunkban piridinre nincs szükség. NO I A találmány tárgya tehát eljárás a Hal-R—N—CON3 általános képletű N-alkil-N-nitrozo-karbamoilazidok előállítására — ebben a képletben Hal és R a fenti jelentésűek —, amelynek lényege, hogy egy Hal-R—NH— —CON3 általános képletű halogénalkil-karbamoilazidot iners oldószerben hűtés közben nitrogéntetroxiddal reagáltatunk. A kiindulási halogénalkil-karbamoilazidot Hal-R—NCO általános képletű halogénalkilizocianát és hidrogénazid vagy sója iners oldószerben való reagáltatásával állíthatjuk elő. A könnyen hozzáférhető alkil-karbamoilazidok, például a (2-klór-etil)-karbamoilazid N-nitrozálása során a 5 10 15 20 25 30 176768
