176762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-karbonsavészterek előállítására
11 176762 12 sósavoldattal savanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szárított szerves fázisból vízsugárszivattyúval létesített vákuumban végrehajtott bepárlás után kapjuk a szabad 2-klór-6x,9x-difluor-ll ß,17a-dihidroxi-16a-metil-3- -oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsavat, amelyet 20 ml metil-alkoholban és 40 ml diklór-etilénben oldva, éteres diazo-metán-oldattal észterezünk. Az oldószer elpárolását követően kapjuk meg a 2-kl0r-6a,9a-difluor-llß,- 17x-dihidroxi-16x-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17- -karbonsav-17-metilésztert, amely a kloroform-metilalkohol-dietiléter-oldószerelegyből végrehajtott átkristályosítás után 275—277 C°-on olvad. 2. példa 2g 2-klór-9x-fluor-l 1ß-hidroxi-17a-propioniloxi-16ß-metiI-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsavat feloldunk 10 ml metil-alkoholban, és 5 ml diklór-etilénben, majd az oldathoz feleslegben éteres diazo-metán-oldatot adunk. A bepárlás után keletkezett nyerstermékből 30- szoros mennyiségű szilikagélen 95: 5 arányú toluol— etilacetát-eleggyel végrehajtott kromatografálás útján kapjuk meg a tiszta, 1,79 g 2-klór-9x-fluor-ll ß-hidroxi-17x-propioniloxi-16 ß-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-karbonsav-17-metilésztert, amely a diklóretilén—dietiléter-elegyből végzett átkristályosítást követően 213— 214 C°-on olvad. A fenti reakcióban kiindulási vegyületként alkalmazott 2-klór-9x-fluor-ll ß,17x-dihidroxi-16ß-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién- 17-karbonsav-17a-propionátot többek között az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 2 g 2-klór-9x-fluor-ll ß,17«,21-trihidroxi-16ß-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (amelyet bétametazon-21- -acetát klórral, propionsavban végrehajtott klórozásával, majd 1 mól sósavnak piridinnel végzett lehasításával, majd kálium-karbonátos enyhe elszappanosítással állítunk elő) 80 ml dioxánban készült oldatához 40 ml vízben 5 g perjódsavat adunk, és a rendszert szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A reakciókeverékhez 60 ml vizet adunk, a dioxánt vízsugárszivattyú vákuumában elpároljuk, a csapadékként kivált 2-klór-9a-fluor-llß,17a-dihidroxi-16ß -met i 1 -3 -oxo -a ndroszta - l,4-dién-17-karbonsavat szűrjük, gondosan szárítjuk, ezt követően 32 ml piridinben oldjuk, az oldatot —10 C°ra hűtjük, hozzáadunk 25 ml vízmentes toluolban 1,9 ml propionsavklorid feloldásával készült oldatból 8 ml jéghideg oldatrészt, és a rendszert —10 C°-on 18 órán keresztül állni hagyjuk. A reakciókeveréket most 200 ml jeges vízbe öntjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A megszárított és vízsugárszivattyú vákuumában bepárolt szerves fázisból amorf alakban kapjuk meg a 2-klór-9x-fluor-ll ß-hidroxi-17- -propioniloxi-163-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17- -karbonsavat, amelyet a fent ismertetett módon közvetlenül metilezhetünk. 3. példa 5 g 2,9x-dikl0r-6x-fluor-llß-hidroxi-17a-propionil-ox i-16z-meti 1-3-oxo-androszta-1,4-dién-17-karbonsavat 100 ml metil-alkoholban és 25 ml diklór-etilénben oldjuk, és éteres diazo-metán-oldattal észterezzük. A bepárlás után keletkezett nyerstermékből a 30-szoros mennyiségű szilikagélen 90: 10 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel elvégzett kromatografálással kapjuk meg a 4,38 g tiszta 2,9x-diklór-6a-fluor-ll ß-hidroxi-17x-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilésztert, amely a diklóretilén-dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítást követően 269 C3-on olvad. A kiindulási vegyületként használt 2,9a-diklór-6x-fluor-11 ß-hidroxi-17x-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsavat többek között a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g 2,9x-diklór-6oc-fluor-ll ß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion (amely például a megfelelő, a 2-helyzetben nem klórozott származék klórral történő klórozásával és klórhidrogén — például piridinnel végrehajtott — lehasításával állítható elő, egyébként önmagában ismert módon) 200 ml dioxánban készített oldatához 12,5 g perjódsav 100 ml vízben készített oldatát adjuk, és a rendszert szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. 150 ml víz hozzáadása után a dioxánt vízsugárszivattyú vákuumában elpároljuk, és az oldatot szűrjük. A csapadékként kivált és jól megszárított 2,9a-diklór-6a-fluor-ll ß,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-l7-karbonsavat 85 ml piridinben oldjuk, az oldatot —10 C°-ra hűtjük, és hozzáadunk 20 ml olyan jéghideg oldatot, amelyet 25 ml vízmentes toluolból és 1,9 ml propionsavkloridból készítettünk. Az így kapott rendszert 18 órán keresztül —10 C°-on hagyjuk állni. E reakciókeveréket ezután 500 ml jeges vízbe öntjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A megszárított és vízsugárszivattyú vákuumában bepárolt szerves fázisból kapjuk meg amorf alakban a 2,9a-diklór-6a-fluor-l 1 ß-hidroxi-17oc-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsavat. 4. példa 4,0 g 6a,9a-difluor-ll ß-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-17-karbonsav-17-metilésztert 325 ml dioxánban oldunk, az oldathoz hozzádunk 19,5 ml mennyiségű, propionsavban készített, 1 mólos klóroldatot, és a rendszert 3 napon keresztül 4 C°-on keverjük. A reakciókeveréket ezután jeges vízbe öntjük, és a szokásos módon, három ízben diklór-etilénnel extraháljuk. A szerves oldatokat rendre káliumjodid-tioszulfát-oldattal, vízzel, 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és a vízsugárszivattyú vákuumában bepároljuk. A csapadékként kiváló 43 g nyersterméket 98 ml piridinben oldjuk, az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, és újból diklór-etilénnel extraháljuk. A jéghideg, 2 n kénsavoldattal és vízzel mosott kivonatokat szárítás után vákuumban bepároljuk. Az amorf reakcióterméket 50-szeres mennyiségű szilikagélen és 80 : 20 arányú toluol—etilacetát-eluálószerrel végrehajtott kromatografálással tisztítjuk. A diklóretilén—dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítás után kapott 3,31 g 2- -kIór-6a,9a-difluor-l 1 ß-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién- 17-karbonsav- 17-metilészter 254—256 C°-on olvad. A kiindulási vegyületet például — önmagában ismert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
