176762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-karbonsavészterek előállítására
3 176762 4 tékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen erős az állatkísérletek tanúbizonysága szerint gyulladásgátló hatásuk, amelyet például patkányon idegentest-granuloma-teszttel igazolunk. Az új vegyületek helyi alkalmazásnál, préselt nyersvattalaponként a kb. 0,001 mg—0,03 mg dózistartományban kifejezett gyulladásgátló hatást mutatnak. Ilyen alkalmazás esetén és ebben a tesztben a csecsemőmirigyre (thymus), a mellékvesékre és a testsúlyra kifejtett hatás csak a 0,3 mg/préselt vattalap fölötti dózisoknál válik észlelhetővé. Az új vegyületek gyulladásgátlószerekként alkalmazhatók, mindenekelőtt a bőrgyógyászatban. Emellett azonban értékes közbenső vegyületek is, más hasznos anyagok, különösen gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításában. Az új észterek közül is, különösképpen hatásos vegyületekként a 2-klór-6x,9x-difluor-ll ß-hidroxi-17oc-propioniloxi-16x-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav és a 2,9x-diklór-6x-fluor-ll ß-hidroxi-17oc-propioniloxi-16x-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-17-karbonsav metilésztereit kell megemlítenünk. Az új szteroid-17-karbonsavésztereket önmagukban ismert lépések új kombinációjával állítjuk a találmány szerinti eljárással elő. Az új eljárást az jellemzi, hogy a) valamely I általános képletű karbonsavat, vagy annak valamilyen sóját, vagy észterré átalakítható funkciós származékát észterezőszerrel a karbonsavészterré alakítjuk; vagy b) valamely I általános képletű karbonsav egy észterében, ahol R' szabad hidroxilcsoportot jelent, R" pedig metil-csoportot képvisel, adott esetben a 11-hidroxilcsoport átmeneti védelmével, a 17x-hidroxil-csoportot észterezőszerrel reagáltatjuk. c) valamely 1 általános képletű karbonsav egy észterében, ahol R' és R" szabad hidroxilcsoportokat jelentenek, a 16,17-diol-csoportot acetoniddá alakítjuk; vagy d) valamely II általános képletű karbonsav egy észterében, ahol R', R", X és Y jelentése megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban meghatározottal, adott esetben a 11-hidroxil-csoport átmeneti védelmével, az 1,2-kettőskötéshez klórt addícionáltatunk, és az így kapott 1,2-diklór-vegyületből bázissal hidrogén-kloridot hasítunk le; vagy e) valamely III általános képletű karbonsav egy észterét, amelyben R, R', R" és Y jelentése megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban meghatározottal, hipoklórossavval vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezeljük; vagy f) valamely IV általános képletű karbonsav 17-észterét, ahol R, R', R" és Y jelentése megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban megadottal, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal, vagy e savakat leadó szerekkel kezeljük. A találmány szerinti eljárás a) változatában a szteroid-17-karbonsav észterezését önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Eljárhatunk például oly módon, hogy a szabad savat bázis, így piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében a megfelelő alkohol valamely funkcionális származékával, így valamilyen alkilhalogeniddel, például valamely alkil-bromiddal vagy -kloriddal, vagy valamilyen dialkil-szulfáttal, így dimetil-szulfáttal reagáltatjuk. De eljárhatunk úgy is, hogy a szabad savat vízelvonószer, így például kénsav, hidrogén-klorid vagy cink-klorid jelenlétében, az alkohollal közvetlenül reagáltatjuk. Az egyszerűbb alkilészterek, így különösen a metilészter előállítása céljából a savakat a megfelelő diazo-alkánnal, például diazo-metánnal, előnyösen valamilyen éterben és -5 C° és +30 C° közötti hőmérsékleten, vagy pedig a megfelelő 0-alkil-N,N'-dicikiohexil-izotiokarbamiddal, előnyösen aprotikus oldószerben és 25 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, egyébként önmagában ismert módszerrel reagáltathatjuk. Ha az említett savak fémsóiból, különösen alkálifémsóiból indulunk ki, úgy a találmány szerint az észtereket oly módon állítjuk elő, hogy a sókat a kívánt szénhidrogénmaradék bevezetésére alkalmas halogénszénhidrogénnel, így valamilyen alkilhalogeniddel, például metilbromiddal, vagy etil-kloriddal, vagy valamilyen dialkil-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal reagáltatjuk, egyébként önmagukban ismert körülmények között. Vizsgálataink során előnyösnek találtuk, hogy a reakció lefolytatásakor poláros közegben, így például acetonban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban és a 25— 100 C° hőmérséklet-tartományban dolgozunk. Az észtereket az I általános képletű 17-szteroidkarbonsavak alkalmas funkciós származékaiból, például halogenidekből is előállíthatjuk a megfelelő alkohollal végrehajtott reakció útján, de megkaphatjuk az észtereket más észterekből átészterezéssel is. A találmány szerinti eljárás b) változatában ismertetett módszer értelmében a 17a-helyzetű szabad hidroxilcsoportot önmagában ismert módon úgy alakítjuk át észterezett hidroxilcsoporttá, hogy a hidroxilcsoportot a megfelelő savval, vagy annak valamely funkciós származékával, így valamilyen halogeniddel vagy anhidriddel, előnyösen savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav, perklórsav vagy savas ioncserélő, például Amberlite IR120, vagy szulfoszalicilsav és különösen előnyös trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, vagy klórozott alifás szénhidrogénben, így diklór-etilénben vagy kloroformban folytatjuk le, de eljárhatunk úgy is, hogy oldószerként magának a savnak a feleslegét alkalmazzuk. A reakciót előnyösen a 20 C° és 100 C° közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Savhalogenidek alkalmazása esetén bázis, így piridin jelenlétében és alacsony, például 0 C° körüli hőmérsékleten is dolgozhatunk. A 17a-hidroxil-csoportnak például a fent ismertetett módszerrel történő észterezése során, kívánt esetben, átmenetileg megvédhetjük a 11 ß-hidroxil-csoportot. E célra szolgálhat a trifluor-ecetsavas észterezés. A trifluor-acetátokat oly módon kaphatjuk meg, hogy a kiindulási vegyületeket önmagukban ismert módon trifluor-ecetsavkloriddal vagy -anhidriddel reagáltatjuk. Mint ismeretes, ez az észtercsoport azután hidrolízissel vagy szolvolízissel könnyen hasítható le, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, vagy -acetátok hatására, például alkoholos vagy vizes alkoholos, például metil-alkoholos oldatban, illetve alkoholok hatására önmagukban. All ß-trifluoracetát-csoport szolvolízisének különleges foganatosítási módját írja le az 1 593 519 lajstromszámú NSZK-beli szabadalmi leírás. Ennek kitanítása szerint a szolvolízist úgy hajtják végre, hogy a 11-észtert rövidszénláncú alkoholban olyan sav sójával kezelik, amelynek pH-ja a kb. 2,3 és kb. 7,3 értéktartományban helyezkedik el, amilyen például a nátrium- vagy kálium-azid vagy a kálium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
