176743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolásra alkalmas anabolikus hatású kombinációs készítmények előállítására
3 176743 4 dekánsav, mirisztinsav, pentadekánsav, decénsav, undecénsav, palmitinsav, sztearinsav és ezen savak elágazó láncú és ciklusos analógjai, például a-(és ß-)metil-kaprilsav, a-(és ß-)metil-pelargonsav, oc-(és ß-)metil-kaprinsav, ß,ß-dimetil-pelargonsav, ß-(p-metil-ciklohexil)-propionsav, ß-(p-etil-ciklohexil)-propionsav, ß-(cikloheptil)-propionsav, a-(és ß-)metil-ß-ciklohexil-propionsav, ciklododecil-karbonsav, biciklo[2,2,l]-heptil-2'-karbonsav, adamantán-karbonsav, adamantil-ecetsav, 4'-metil-biciklo[2,2,2]-okt-2'-enil-karbonsav és ß-(biciklo[2,2,2]-oktil)-propionsav. A nandrolon-észtert előnyösen kaprinsavból, undekánsavból, laurinsavból, tridekánsavból, mirisztinsavból és még előnyösebben az előbbi savak a- vagy ß-metil-szubsztituált és ciklusos izomerjeiből vezethetjük le. Gyógyászatilag elfogadható nem szteroid típusú lipoidokon növényi és állati eredetű olajokat és zsírokat értünk, amelyek különböző zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeit tartalmazzák, vagy a fő összetevők maguk a zsírsavak, alkoholok zsírsav-észterei, hosszú szénláncú alifás alkoholok, telített és telítetlen zsírsavak, a kereskedelemben kapható szintetikus és félszintetikus mono-, di-, és trigliceridolajok és glicerin-éterek, bizonyos viaszfajták és a fenti anyagok közül kettőt vagy többet tartalmazó elegy. A lipoid előnyösen normális hőmérsékleten, azaz 10—35 °C körüli hőmérsékleten folyékony. A nandrolon-észtert feloldjuk a lipoidban és az oldatot gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az észter egy része normális hőmérsékleten szuszpenzió formájában lehet jelen a folyékony lipoidban, ebben az esetben az észter és a lipoid anyag mennyiségét úgy szabályozzuk, hogy testhőmérsékleten az észter teljesen feloldódjék a lipoidban. A nandrolon-észterek orális aktivitása akkor a legintenzívebb, ha normális hőmérsékleten folyékony lipoidot használunk. Előnyösen a következő lipoidokat használhatjuk: arachisolaj, ricinusolaj, szezámolaj, lenmagolaj, szójababolaj, napraforgómagolaj, olívaolaj, halmájolaj, etiloleát, oleil-oleát, gliceril-trioleát, gliceril-monooleát, cetilalkohol, sztearil-alkohol, kaprinsav, undecénsav, undekánsav, laurilsav, oleinsav, 8—10 szénatomos vagy 12 szénatomos zsírsavak szintetikus gliceridjei, például a Syndermin GTC és Miglyol 812 kereskedelmi termékek, a glicerin polioxietilén származékai, például a Labrafi 1944 kereskedelmi termék, a méhviasz és két vagy több fenti anyagból álló keverék. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény anabolikus hatású. Ha beépítünk a készítménybe egy orálisan ható mineralocorticoidot, akkor anabolikus hatáson kívül minerálocorticoid hatást is mutató orális készítményt kapunk. Anabolikus és minerálocorticoid hatást egyidejűleg mutató készítmények, amelyeket szubkután kell beadagolni, ismertek. Például ilyen a kereskedelemben forgalomban levő Docabolin-készítmény, amelyet intramuszkulárisan adnak be. Az ilyen készítményeket, amelyek protein-megtakarító és roboráló tulajdonságaik mellett a csökkent vérnyomásra normalizáló hatással vannak, különböző területeken használhatók, például alacsony vérnyomás, gyengeségi állapot, kimerültségi állapot, lábadozás alatt, égések és csecsemőtáplálkozási zavar esetén. A találmány szerint előállított anabolikus készítménybe egy vagy több dezoxikortikoszteron-észtert, mint orálisan ható mineralocorticoidot építhetünk be, ezeket az észtereket előnyösen egy 9—18 szénatomos alifás vagy cikloalifás karbonsavból vezetjük le. A dezoxikortikoszteron-észtert ugyanazokból az észterekből vezetjük le, mint a nandrolon-észtereket és előnyösen 10—12 szénatomos karbonsavból vezethetők le. Az olajos komponens jelenléte meglepően megerősíti a dezoxikortikoszteron-észter orális aktivitását. A készítmény orális adagolása különböző dózisformákban történhet: tabletta, kapszula, szemcse, pirula, pilula, drazsé, porok, granulátum, mikrokapszula vagy rágható tabletta formájában. Az anabolikus észteren vagy észtereken és a lipoid anyagon kívül a dózisforma tartalmazhat még szokásos segédanyagokat, például benzilalkoholt, hogy növelje a hatóanyag oldhatóságát az olajos komponensben, vizet, sűrítőszereket, például zselatint, agar-agart, polietilénglikolt, laktózt, keményítőt, talkumot vagy magnézium-sztearátot. Más anyagokat, például tartósítószereket, emulgálószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, ízesítőszereket, színezőanyagokat, töltőanyagokat, kötőanyagokat és/vagy bevonószereket is tartalmazhat a készítmény. A kapszula lágy vagy kemény zselatin kapszula lehet, ezekben a hatóanyag és a lipoid granula vagy finom eloszlású keverékben, olajos szuszpenzió vagy oldat formájában lehet jelen. A nandrolon-17ß-0szter és a lipoid, például a glicerilmono-oleát vagy a kaprinsav kombinációit, melyek szobahőmérsékleten szilárdak vagy félig szilárdak, de a test hőmérsékletén folyékonyak, granulálhatjuk vagy bevonattal ellátott pirulákat vagy tablettákat készíthetünk belőlük. Amint már fent megjegyeztük, a nandrolon-észterek adagolása előnyösen normális hőmérsékleten folyékony lipoid anyagokban feloldva történik, ilyen lipoidok például a növényi és állati olajok, az oleinsav, linolénsav vagy undecénsav. Ha minerálocorticoid van jelen a nandrolon-észteren kívül, az előnyösen oldva van az olajban. A folyékony készítmény legalkalmasabb orális adagolási formája a lágy zselatin kapszula vagy a mikrokapszula. A technikában szokásos módszer szerint a hatóanyagokat és adott esetben más összetevőket tartalmazó olajos oldatot megfelelő méretű lágy zselatin kapszulákba vagy mikrokapszulákba töltjük, melyek a kívánt mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A mikrokapszulákat tablettává vagy pirulává alakíthatjuk át a gyógyszerészetben ismert módszerek segítségével. Jelentős határok között változhat a nandrolon-17ß-észterek koncentrációja, azzal a meggondolással, hogy a nandrolon-17 ß-0sztcr mennyisége súlyra nem több, mint a lipoid anyag mennyisége, azaz a készítmény nandrolon-17ß-0szter koncentrációja 50 súly'X, vagy kevesebb, általában 0,01—25 súly%. A lipoid mennyisége tehát súlyban azonos vagy nagyobb, mint a nandrolon-17 ß-äsztereke. A készítményben levő más komponensek, például segédanyagok, kapszulatok, bevonat mennyiségétől függően a lipoid mennyisége dózisegységenként 5—95 súly% között változik és rendszerint 20—80 súly%. A nandrolon-17 ß-6szter dózisegységenkénti mennyisége, például egy kapszulában vagy tablettában szintén széles határok között, például 0,1— 100 mg, előnyösen 1—50 mg között változhat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
