176730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-szubsztituált-purin származékok és sóik előállítására
9 176730 10 Parenterális adagolás céljára előnyösen a hatóanyag vizes oldatait használjuk fel. A vizes oldatok hatóanyagtartalma általában 0,1—10%, előnyösen 0,1—7%, célszerűen körülbelül 0,2 vegyes % lehet. Kívánt esetben az oldathoz antioxidánsokat, pufferanyagokat vagy hasonló segédanyagokat adhatunk. Hasonlóan állíthatjuk elő a cseppek formájában adagolandó készítményeket, például a szemcseppeket is. A szem vagy egyéb külső szövetek (például száj vagy bőr) kezelésére kenőcsöket és krémeket is felhasználhatunk. Ezek a készítmények általában körülbelül 0,1—10 vegyes %, előnyösen 0,1—7 vegyes %, célszerűen körülbelül 1 vegyes % mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. A kenőcsök előállításához például vízben oldódó kenőcs-alapanyagot, míg a krémek előállításához például olaj-a-vízben típusú alap-emulziókat használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyül etek kiemelkedően előnyös képviselője a 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin és a 2-amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin. Ezek a vegyületek herpesz-vírusokkal szemben rendkívül nagy hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek közül igen erős herpes - és vaccinia-vírus-ellenes hatással rendelkeznek még az alábbi származékok: 2-amino-6-klór-9-[(2-benzoiloxi-etoxi)-metil] - purin, 9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-guanin, 9-(3-hidroxi-propoximetil)-guanin, 2-amino-6-metiltio-9-(2-hidroxi-etoximetil)-purin, 9-[2-(3- -karboxi-propioniloxi)-etoximetil]-guanin, 9-(2-acetoxi-etoximetil)-2,6-diamino-purin, 6-klór-9-etiltiometil-purin, 9-etiltiometil-adenin, 9-etiltiometil-6-metilamino-purin. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. L példa 6-Klór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purin 103 g benzonitril 310 g etilénglikollal készített oldatát lényegében vízmentes körülmények között 3 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A reakv,ióelegyet lehűtjük, körülbelül 300 ml jeges vízbe öntjük, majd a kapott elegyet 3-szor 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, 2-szer 300 ml vízzel, majd 300 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk, 108 g (65%) etilénglikol-monofcenzoátot kapunk, fp.: 132-135 °C/1,5 Hgmm. 166 g etilénglikol-monobenzoát és 30 g paraformaldehid hideg (0 °C-os) elegyébe keverés közben 3 órán át vízmentes sósavgázt vezetünk. A vöröses-rózsaszín reakcióelegyet izzított kalciumklorid fölött szárítjuk, majd az illékony komponenseket forgó vákuumbepárlón 30 °C-on lepároljuk. Maradékként 215 g Tbenzoüoxi-2-kJónnetoxi-etánt kapunk, amelynek infravörös abszorpciós spektrumában hidroxü-sáv nem észlelhető. Ezután lényegében Schaeffer és munkatársai korábban idézett módszerét követjük, azaz 3,1 g 6-klór-purin és 6,5 ml trietilamin 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 4,4 g l-benzoiloxi-2-klórmetoxi-etánt adunk. Exoterm reakció indul be, és azonnal megkezdődik a trietilamin-hidroklorid kiválása. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szüljük, és a szűrletet forgó bepárlón 70 °C-on bepároljuk. A maradékként kapott sűrűnfolyó, ámbraszínű olajat minimális mennyiségű benzolban oldjuk, és az oldatot szilikagél-oszlopon bocsátjuk át. A szennyezéseket benzollal leoldjuk, majd az eluálást éterrel folytatjuk. Az első eluátum frakciókból csekély mennyiségű etilénglikol-monobenzoátot különítünk el, majd a további frakciókból elkülönítjük a végterméket. Éteres átkristályosítás után fehér, kristályos, 108,5—111 °C-on olvadó 6-klór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purint kapunk. 2. példa 9-(2-Hidroxi-etoximetil)-adenin 50 g 6-klór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purin és 31 g ammónia 120 ml metanollal készített oldatát nyomásálló berendezésben 18 órán át 95 C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 50 °C-on bepároljuk. A kapott szilárd maradékot vízzel eldörzsöljük, szárítjuk, majd kloroformmal kezeljük. A szilárd termékként kapott 9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenint félretesszük. A vizes kezeléskor kapott anyalúgot kloroformmal többször mossuk, majd erősen bázikus ioncserélő gyantával kezeljük. A vizes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott szilárd maradékot egyesítjük az előzőekben kapott szilárd anyaggal. Az egyesített termékei izopropanolból átkristályosítjuk. 22 g (70%) fehér, szilárd, 199,5-200 °C-on olvadó 9-(2- -hidroxi-etoximetil)-adenint kapunk. 3. példa 2-Klór-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin 2,6-Diklór-purint az 1. példában ismertetett módon l-benzoiloxi-2-klór-metoxietánnal kondenzálunk. 41%-os hozammal 2,6-diklór-9-(2-benzoiloxi-etoximetil)-purint kapunk, op.: 121-125 °C. A kapott terméket a 2. példában ismertetett módon reagáltatjuk tovább. A reakció során a 6-os helyzetű klóratom amino-csoportra cserélődik, és ugyanakkor a benzoiloxi-csoport szolvolitikusan lehasad. Termékként 94%-os hozammal 2-klór-9-(2- -hidroxi-etoximetil)-adenint kapunk, op,: 188-190 °C (izopropanolos átkristályosítás után). 4. példa 2-Amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenin 11 ml 95%-os hidrazinhoz keverés közben 0,83 g 2-klór-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenint adunk, és a kapott oldatot 1 órán át nitrogén-atmoszférá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
