176730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-szubsztituált-purin származékok és sóik előállítására
5 176730 6 vegyülettel - mely képletben R3, R4, Rs, R6 és X jelentése a fenti és A valamely szerves vagy szervetlen sav reakcióképes maradékát jelenti - reagáltatunk, vagy b) valamely (III) általános képletű 9-szubsztituált-purin-származék - mely képletben X, R3, R4, Rs és R6 jelentése a fenti és M és G egyaránt halogénatomot vagy azido-csoportot jelent vagy M és G közül valamelyik halogénatomot, amino-, hidroxil-, azido-, benziloxi- vagy tio-csoportot jelent — M és G csoportját ismert módon R1 és R2 csoporttá alakítjuk, vagy c) valamely az (I) általános képletnek egyébként megfelelő azonban R1 és R2 helyén trialkilszililamino- vagy trialkilszililoxi-csoportot, R2 helyén pedig trialkilszililamino-csoportot tartalmazó 9-szubsztituált-purin-származék - mely képletben X, R3, R4, Rs és R6 jelentése a fenti — védőcsoportját, illetve védőcsoportjait szolvolízissel vagy alkoholízissel lehasítjuk, vagy d) olyan (I) általános képletű 9-szubsztituált-purin-származékok előállítása esetén — mely képletben Rs hidroxil-csoportot jelent és R1, R2, R3, R4, R6 és X jelentése a fenti — valamely (II) általános képletű 9-szubsztituált-purin-származék — mely képletben Y védőcsoportot jelent és R1, R2, R3, R4, R6 és X jelentése a fenti — Y védőcsoportját lehasítjuk, vagy e) olyan (I) általános képletű 9-szubsztituált-purin-származékok előállítása esetén — mely képletben Rs jelentése aciloxi-csoport és R1, R2, R , R4, R6 és X jelentése a fenti — valamely Rs helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 9-szubsztituált-purin-származékot — ahol R1, R2, R3, R4, R6 és X jelentése a fenti — megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk, vagy f) olyan (I) általános képletű 9-szubsztituált-purin-származékok előállítása esetén, amely képletben Rs jelentése hidroxil-csoport és R1, R2, R3, R4, R6 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű 9-szubsztituált-purin-származék - ahol R3, R4, R6 és X jelentése a fenti, és R5 védett hidroxil-csoportot jelent, és M és G egyaránt halogénatomot vagy azido-csoportot jelent vagy M és G közül valamelyik halogénatomot, amino-, hidroxil-, azido-, benziloxi- vagy tio-csoportot jelent — M és G csoportját ismert módon R1 és R2 csoporttá alakítjuk, és a hidroxil-csoport védőcsoportját a molekulából lehasítjuk, és kívánt esetben az a—f) eljárásváltozatok bármelyike szerint kapott (I) általános képletű bázisokat savaddíciós sóikká alakítjuk. A találmány szerinti d) eljárásváltozatban olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol OY észter-csoportot, például aciloxi-csoportot vagy arilmetoxi-csoportot, például benziloxi-csoportot jelent. Az acil-csoport alifás csoport (például acetil-gyök) vagy aromás csoport (például benzoil-gyök) lehet. Az acil-védőcsoportokat enyhe lúgos hidrolízissel hasítjuk le, a hidrolízis rendszerint vizes metilamin-oldat jelenlétében végzett melegítés hatására lezajlik. Az arilmetil-védőcsoportokat, például a benzil-csoportot hidrogenolízissel hasíthatjuk le. Ebben az esetben a (II) általános képletű vegyületeket redukáló hatású vegyszerek (például nátrium/folyékony ammónia rendszer) hatásának tesszük ki, vagy katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy csontszénre felvitt palládiumot használhatunk fel. A katalitikus hidrogenolízist rendszerint alkanolos közegben hajtjuk végre, oldószerként azonban számos egyéb, a kiindulási anyagot megfelelő mértékben oldó és a katalitikus redukció szempontjából közömbös (azaz halogénatomot, szulfid-csoportot vagy merkapto-csoportot nem tartalmazó) anyagot, például benzolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt is felhasználhatunk. Amennyiben a hidrogenolízist nátrium/folyékony ammónia rendszerrel végezzük, a folyékony ammónia az oldószer szerepét is betöltheti. A találmány szerinti b) eljárásváltozat során a (III) általános képletű vegyületek M és G csoportját R1, illetve R2 csoporttá alakítjuk. A végrehajtandó reakciók a kívánt R1, illetve R2 csoport jellegétől függően változnak. Az R1 és R2 csoportot például halogénezéssel, hidrolízissel (hidroxi-csoport képzése esetén), aminolízissel (amino- vagy alkilamino-csoport képzése esetén), kéntartalmú reagenssel végzett reakcióval (tio- vagy alkiltio-csoport képzése esetén), redukcióval vagy deszulfurilezéssel (hidrogénatom képzése esetén) vagy azido-képzéssel alakíthatjuk ki. Ezeket a reakciókat önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre [lásd például „Heterocyclic Compounds, Fused Pyrimidines, Part II: Purines”, szerkesztő: D. J. Brown, kiadó: Wiley-Interscience (1971)]. A (III) általános képletű vegyületeket enzimes reakcióknak is alávethetjük. így például ha valamely (III) általános képletű 2,6-diamino-vegyületet vizes szuszpenzióban, körülbelül 37 °C-on, körülbelül 7,0 kezdeti pH-értéken adenozin-dezamináz enzimmel kezelünk, a megfelelő guanin-vegyülethez (R1 = OH, R2 = NH2) jutunk. A találmány szerinti a) eljárásváltozat során előnyösen olyan (IV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Q hidrogénatomot vagy R-CO- általános képletű acil-csoportot jelent, és olyan (V) általános képletű reagenseket használunk fel, amelyekben A valamely ásványi vagy szerves sav reakcióképes maradékát (például halogénatomot vagy karboxilát-csoportot) jelenti. Célszerűen úgy járunk el, hogy a 2-es és 6-os helyzetben a kívánt szubsztituenseket tartalmazó (IV) általános képletű purin-származékokat erősen poláros oldószerben, például dimetilformamidban vagy hexametil-foszforamidban, bázis, például trietilamin vagy káliumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk valamely acilvagy aralkil-védőcsoportot hordozó 2-halogénalkoxi-etanollal, például 2-benzoiloxi-etoxi-metilkloriddal. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Egyes esetekben megfelelő hozamot csak viszonylag hosszú (például néhány napos) reakció után érhetünk el. Az a) eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket termikus kondenzációval, azaz ömlesztéses eljárásokkal is előállíthatjuk. Ebben az esetben a megfelelő (IV) általános képletű purin-vegyület és valamely aciloxi-alkoximetil-karboxilát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
