176714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3-karbonsav-származékok dimetilszulfoxiddal képezett adduktjainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176714 Bejelentés napja: 1979. V. 30. (SU-1016) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/64, C 07 D 499/68 Japán elsőbbsége: 1978. V. 31. (66 145/1978) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. X. 28. Megjelent: 1981. IX. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Tanno Noróhiko vegyész, Ashiya, Harimoto Takashi vegyész, Toyonaka, Ueda Sumitomo Chemical Company, Shinji vegyész, Takarazuka, Tobiki Hisao vegyész, Kobe, Japán Limited , Osaka, Japán Eljárás Penam-3-karbonsav-származékok dimetilszulfoxiddal képezett adduktjainak előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű penam-3-karbonsav-származékok — nevezetesen a 6-[D(-)-a-(4-hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karboxamido)fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-nátriumsó és a 6[D(—)-a-(4-hidroxi- l,5-naftiridin-3-karboxamido)- 5- p - h i d roxi-fenil-ace tamido ]-penam- 3-karbonsav-nátriumsó — dimetilszulfoxiddal képezett, (II) általános képletű új adduktjainak előállítására. Az (I) és a (II) általános képletben R hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent. Ismert, hogy a 6-[D(-)-a-(4-hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karboxamido)- fenilacetamido]-penam-3-karbonsav (a továbbiakban „A” vegyidet) és a 6-[D( — )-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenil- acetamido]-penam-3-karbonsav (a 15 továbbiakban: „B” vegyidet), valamint e vegyületek nem toxikus sói Pseudomonas aeruginosa-val szemben igen erős mikrobaellenes hatást fejtenek ki, és az ampicillinnél, amoxicillinnél, karbenicillinnél, szubenicillinnél és hasonló penam-3-karbonsav-szár- 20 mazékoknál lényegesen szélesebb mikrobaeüenes spektrummal rendelkeznek (17994/1975, 17995/1975 és 82683/1974 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés). Az „A” vegyidet, illetve a „B” vegyidet nát- 25 riumsóját az ismert eljárások szerint úgy állítják elő, hogy ampicillint vagy amoxicillint 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsawal kapcsolnak. A kapcsolási reakciót a peptidkémiában széles körben alkalmazott ismert módszerekkel, például vegyes 30 anhidrid-módszerrel, savklorid-módszerrel, aktivált észter-módszerrel vagy diciklohexü-karbodiimides aktiválási módszerrel hajtják végre. Az ismert reakciók körülményei között azonban a /3-laktám-gyűrű felhasadása révén jelentős mennyiségű (körülbelül 3—10 súly%) melléktermék képződik. Ha a tisztított terméket hosszabb időn át tárolják szobahőmérsékleten, a termékben egyre fokozódó mértékben halmozódnak fel a /3-laktám-gyűrű felhasadása 10 révén képződő szennyező melléktermékek. További hátrányt jelent, hogy ha a 6-amino-penam-3-karbonsavat a peptidkémiában alkalmazott módszerekkel a-(4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilecetsawal vagy a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fendecetsawal kapcsolják, az „A” vegyidet, dletve a „B” vegyület L-izomerrel szennyezett állapotban képződik. A /3-laktám-gyűrű felhasadása révén képződő szennyezőanyagokat, illetve az L-izomereket csak rendkívül bonyolult tisztítási műveletekkel lehet eltávolítani a végtermékből. További nehézségek származnak abból, hogy a szerves kémiában általánosan alkalmazott tisztítási műveletek során a labilis /3-laktám-gyűrű felhasadhat, így tovább fokozódhat a szennyező bomlástermékek mennyisége. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a /3-laktám-gyűrű tisztítás közbeni felhasadását, és ezáltal a szennyező bomlástermékek feldúsulását teljes mértékben kiküszöbölhetjük akkor, ha az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsójából dimetil-176714
