176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
13 176709 14-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidroklorid oldatát meglúgosítjuk, és a bázist metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot benzolban oldjuk. Az esetleg még jelenlevő vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml száraz benzolban oldjuk. 1,53 g (0,0144 mól) bróm-ciánt 50 ml száraz benzolban oldunk, és az oldatot 55 °C-ra melegítjük. Hozzácsepegtetjük az N-benzil-vegyület fentebb elkészített benzolos oldatát, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot éterrel trituráljuk. 4,0 g (89%) N-ciano-származékot kapunk, op.: 149—151 °C. 4,0 g (0,0127 mól) kapott N-ciano-vegyületet 50 ml ecetsav, 6 ml koncentrált sósav és 31 ml víz elegyében oldunk. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot forró metanolban oldjuk. Az oldathoz étert adunk, és a terméket kristályosítjuk. 3,85 g (90%) 6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk, op. 241-245 °C. 5. példa 3,27 g (0,0103 mól) 6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzaz?pin- hidrokloridból a bázist felszabadítjuk. Vizes oldatát meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot gondosan szárítjuk, és metanolos-száraz jeges fürdővel -15°C-ra hűtjük. 4 ml bórtribromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert és a bórtribromid feleslegét eltávolítjuk, és a lombik tartalmát —78°C-ra hűtjük. Addig adunk hozzá óvatosan metanolt, amíg az anyag nem oldódik. A metanolt lepároljuk, és a maradékot forró vízből kristályosítjuk. A kristályos anyagot egy órán át forraljuk száraz acetonitrilben. Ilyen módon 56%-os termeléssel kapunk 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot, op. 256— 260 °C. 6. példa 50 g (0,17 mól) 7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 500 ml benzolban szuszpendálunk. Az oldathoz gyorsan hozzácsepegtetünk 150 g (0,71 mól) trifluorecetsavanhidridet. Az adagolás befejezésekor a szilárd anyag már teljesen oldatban van. Az oldatot további egy órán át keverjük, majd bepároljuk. Az N,0,0-trisz-trifluoracetil-származék kvantitative visszamarad olaj formájában. A visszamaradó olajat 500 ml metanolhoz adjuk, és néhány percig sósavgázt buborékoltatunk az oldatba. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó olajat éterrel trituráljuk. 49 g (82%) 7,8-dihidroxi- l-fenil-3-trifluoracetil-2,3,4,5- tetrahidro-benzazepint kapunk, op. 182-188 C. 5,35 g (0,015 mól) N-acil-vegyületet 200 ml ecetsavban szuszpendálunk. 1,83 ml (0,036 mól) brómot adunk hozzá egy részletben, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután jeges vizet és nátriumhidrogénszulfitot tartalmazó főzőpohárba öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonáttal addig mossuk, amíg az ecetsav teljes mennyiségét el nem távolítjuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 4,1 g (54%) 6,9-dibróm-vegyületet kapunk, op. 155-162 °C. 3.0 g (0,0059 mól) kapott vegyületet háromnyakú lombikban 100 ml metanolban oldunk. 10 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot bemérünk a tetején argon-bevezető csővel ellátott csepegtető tölcsérbe. A lombik vákkumcsonkot is tartalmaz. Az egész berendezésből eltávolítjuk az oxigént olyan módon, hogy vákuummal megszívjuk, és argonnal megtöltjük. Ezt az eljárást ötször végezzük el. Ezután a nátriumhidroxid-oldatot hozzáadjuk a dibróm-vegyület oldatához, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az oldathoz savas kémhatásig sósavas étert adunk, majd bepároljuk az alkohol és az éter eltávolítása céljából. A maradékot forró vízben oldjuk, majd az oldatból a terméket kristályosítjuk. 1,24 g (47%) 6,9-dibróm-7,8-dihidroxi-l-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk vízből történő átkristályosítás után, op. 205-207 °C. 7. példa 1.0 g 2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etil-amint a fentebb leírt módon reagáltatunk 0,70 g p-metoxi-sztiroloxiddal hidroxi-fenil-etil-aminná, op. 118,5— —121 °C. 2,16 g kapott anyagot 15 ml trifluorecetsawal elegyítünk, 4 csepp koncentrált kénsavat adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a fentebb ismertetett módon dolgozzuk fel, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot használva. 0,78 g 6-klór-7,8-dimetoxi-l-p-metoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. 8. példa 0,87 g (0,0025 mól) 6-klór-7,8-dimetoxi-l-p-metoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- 3-benzazepint 25 ml száraz metilénkloridban oldunk, és jeges metanolos fürdőben 12,5 ml (0,025 mól) metilénkloridban oldott bórtribromidot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, az elegyet jeges fürdővel hűtjük, és óvatosan metanolt adunk hozzá. Metanol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után 0,37 g 6-klór-7,8-dihidroxi-l-p-hidroxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk, op. 215 °C. A sóból a bázist 85%^os termeléssel szabadítjuk fel vizes nátriumkarbonát-oldat segítségével. A bázist metanol és tetrahidrofurán elegyében különböző savakkal kezelve az alábbi sókat állítjuk elő: dl-tartarát, acetát, fumarát, hidroklorid, szulfát és metilszulfonát (ez utóbbi só oldódik vízben a legjobban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
