176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
9 176709 10 ha szilárd vivőanyagot használunk orális beadáshoz, a gyógyszerkészítmény lehet tabletta, vagy port vagy szemcsézett anyagot tartalmazó kemény zselatin kapszula. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, a mennyisége azonban dózisegységenként célszerűen 0,025-1 g. Folyékony vivőanyag alkalmazása esetén a gyógyszerkészítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, ampullába kiszerelt steril befecskendezhető folyadék, vagy vizes vagy nem-vizes folyékony szuszpenzió lehet. A gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert gyógyszerkészítési módszerekkel állíthatjuk elő, így keveréssel, granulálással és kívánt esetben sajtolással, vagy olyan módon, hogy összekeverjük és feloldjuk a különböző komponenseket. Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyszerkészítmény formájában, minden olyan módon beadhatjuk a betegeknek, amelyen a hatóanyag stimulálhatja a dopamin-receptorokat. Célszerűen orális vagy parenterális beadást, különösen előnyösen orális beadást alkalmazunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy naponta több, például két vagy három alkalommal adunk be azonos dózist, úgy, hogy a teljes napi dózis 0,05-2 g legyen. A találmány szerinti gyógyszerkészítménnyekkel történő kezeléssel vérnyomáscsökkentő, diuretikus vagy Parkinson-kór ellenes hatást érhetünk el, gyakorlatilag mellékhatások nélkül. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 100 g (0,55 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin és 66,2 g (0,55 mól) sztiroloxid elegyét egy éjszakán át forraljuk 200 ml tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz hozzáadunk körülbelül 500 ml n-butil-kloridot, és az elegyet lassan lehűtjük. Szűréssel N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenil-2-hidroxi-etil-amint kapunk, op. 92-93 °C-71,5 g (0,238 mól) N-[3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenil-2-hidroxi-etil-amint 400 ml ecetsavban oldunk, és az oldatot lehűtjük, majd 30-45 perc alatt 16,9 g (0,238 mól) klórgázt adunk hozzá. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 40%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és keverés közben 250 ml étert adunk az oldathoz. A képződő szilárd anyagot szűrjük, és ilyen módon N-[2-(2-klór-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenil-2- hidroxi-etil-ammt kapunk, op.: 110-113 °C. 100 ml tömény kénsavhoz keverés közben hozzáadunk 10 g (0,03 mól) N-[2-(2-klór-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenil-2-hidroxi-etil-amint. Körülbelül 20 perc elteltével a reakcióelegyet jégre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot szilárd nátriumhidroxiddal és 40%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk a képződő olajat éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és körülbelül a térfogata felére betöményítjük. Sósavas éter hozzáadásával 6-klór-8,9-dimetoxi- l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin hidrokloridot kapunk, op. 209-210 °C. A kapott 8,9-dimetoxi-vegyületet feleslegben vett 48%-os vizes hidrogénbromid-oldattal forraljuk 2 órán át visszafolyató hűtő alatt. Lehűtésre 6-klór-8,9-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepin-hidrobromidot kapunk. 2. példa 200 g (1,32 mól) izovanillint 1200 ml kloroformban szuszpendálunk. Az oldathoz 103 g (1,45 mól) klórt adunk 3x 500 ml széntetrakloridban oldva. A szuszpenziót az adagolás alatt erőteljesen keverjük, és a reakcióelegyet vízfürdő segítségével 25 °C-on tartjuk. A szuszpenziót a klór hozzáadása után még 22 percig keverjük. A csapadékot szűrjük és metanolból kristályosítjuk, végül izopropanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 98,7 g (40%) 2-klór-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet kapunk, op. 204-206 °C. 189,3 g (1,02 g) kapott 2-klór-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet 1000 ml száraz dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 350 g káliumkarbonátot adunk. 145 ml (124 g, 1,54 mól) dimetilszulfátot csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 percig hevítjük vízfürdőn. 70 ml vizet adunk hozzá, és további 5 percig melegítjük vízfürdőn. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, és a kivált csapadékot elkülönítjük, majd 800 ml ecetsav és 50 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. Az anyalúgból egy második generációt nyerünk ki. 180 g (90%) 2-klór-3,4-dimetoxi-benzaldehidet kapunk szárítás után, op. 69-70 °C. A kapott 180 g (0,9 mól) 2-klór-3,4-dimetoxi-benzaldehidet 500 ml meleg ecetsavban oldjuk. 61 g (0,8 mól) ammóniumacetátot adunk hozzá, majd pedig 160 ml nitrometánt. A reakcióelegyet 3 órán át melegítjük vízfürdőn, majd annyi vizet adunk hozzá, hogy éppen zavarosodni kezdjen, miközben a hevítést tovább folytatjuk. Az oldatot ezután lehűtjük és kapargatjuk. A 0-nitro-sztirol először olajosán válik ki, majd kristályosodik. Az oldatot lehűtjük, a sárga kristályokat elkülönítjük és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 175 g (80%) 2-klór-3,4-dimetoxi-j3-nitro-sztirolt kapunk. 80 g (0,33 mól) 2-klór-3,4-dimetoxi-fí-nitro-sztirolt 800 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Előzetesen kiszárított és argonnal átöblített, háromnyakú 5 literes lombikba bemérünk 0,36 mól lítiumalumíniumhidridet 260 ml 3,7 M szuszpenzió alakjában, majd 500 ml száraz éterrel hígítjuk. A fentebb előállított 2-klór-3,4-dimetoxi-(Í-nitro-sztirol-oldatot vékony sugárban hozzáöntjük, és a lombik tartalmát jeges fürdőn hűtjük, úgy hogy a reakcióhő következtében az éter enyhe forrásban legyen. A reakcióelegyet az adagolás befejezésétől számított 1 órán át tartjuk enyhe forrásban visszafolyató hűtő alatt, majd 36 ml vizet, 36 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot és 108 ml vizet adunk hozzá a megadott sorrendben, óvatosan, miközben az elegyet jéggel hűtjük. A csapadékot elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és elöntjük, az éteres-tetrahidrofurános elegyet bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
