176707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol-izomerek előállitására
176707 12 kezelt keményítő, rizskeményítő, magnéziumsztearát és talkum felhasználásával 30 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk. B) Zselatin kapszulák Az alábbi összetételű kapszulás készítményt állítjuk elő: (3/3,16a)-(±)-14,1 5-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol (A izomer) 30 mg segédanyagok (talkum, magnéziumsztearát, aerosil) q.s. ad 350 mg 11 6. példa (3(3,16a>(±> 14,15-Dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol (A izomer) 4,40 g (3(3,16a)-(±)-20,21-dinor-eburnamenint 10% vizet tartalmazó 75 ml metanollal elegyítünk, majd 50 °C-ra melegítjük, és kis részletekben 30 perc alatt 2,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 perc alatt további 2,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá, és egy órán át ismét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 20 °C-ra hűtjük, 500 ml jeges vizet adunk hozzá, és 5 percen át keverjük. Ezután a szuszpenzióhoz 10 ml tiszta ecetsavat adunk, 5 percen át keverjük, 20 ml 22 Baumé-fokos ammóniumhidroxidot adunk hozzá, 10 percen át keverjük, majd 0°C közötti hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, 3-szor 20 ml vízzel mossuk, majd szellőztetett szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. Az így kapott 3,9 g nyers terméket 100 ml metilénklorid és 100 ml metanol meleg elegyében oldjuk. Szűrés után az oldhatatlan maradékot azonos oldószereleggyel kezeljük, majd a szűrleteket egyesítjük, betöményítjük, 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, és kevés jeges metanollal mossuk. Ilyen módon 3,5 g terméket kapunk, amelyet a fentihez hasonló módon átkristályosítunk. Végül 3,1 g tiszta terméket kapunk 256-260 °C olvadásponttal. A termék NMR-spektrumában 6,26 ppm-nél a 14-es helyzetű protonra jellemző vonal észlelhető (az A izomernek megfelelő elnyelési vonal). 7. példa ( 3(3,16a)-( ±)-14.1 5- Dihi dro- 20.21 -dinor-eburnamenin-14-ol-klórhidrát (A izomer) A 2. példa szerinti eljárással kapott (3(3,16a)-(±)-14,15-dihidro- 20,21-dinor-eburnamenín-14-ol A izomerjéből 2,68 g-ot 27 ml acetont elegyítünk, és szobahőmérsékleten keverés közben hozzáauunk 0,9 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet állandó keverés közben 3 órán át 28 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, mossuk háromszor 2,5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 3,026 g cím szerinti klór-hidrátot kapunk, az alábbi fizikai állandókkal:- olvadáspont 250 °C fölött- protometriás mérőszám 99,5%- acidimetriás mérőszám 101%- HC1 (argentometriás titrálással) 11,8%- a vizes oldat pH-ja 4,2- H20 tartalom 1% Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során kitűnik, hogy a kapott termék csekély mennyiségben a (3(3,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol B izomerjét is tartalmazza (a kromatografálást 100 gamma vastagságú szilikagél rétegen végeztük, és az eluáláshoz 15 ml 1:1 arányú kloroform : aceton elegyet használtunk). A izomer: Rf = 0,15, B izomer: Rf = 0,25 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol geometriai izomerjeinek és epimerjeinek, valamint ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóinak az előállítására - ahol a hullámos vonallal jelölt kötések avagy (3-konfigurációt jelentenek —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 20,21-dinor-eburnamenin-14(15 H)-on izomert - ahol a hullámos vonal jelentése a fenti — vagy szerves savval képezett addíciós sóját vegyes hidriddel, előnyösen nátrium-alumínium-dietil-hidriddel kezeljük, kívánt esetben a B izomer formájában vagy az A és B izomer elegyeként kapott (I) általános képletű terméket szervetlen bázissal kezelve A izomerré alakítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat ásványi vagy szerves savakkal reagáltatva addíciós sóikká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az (I) általános képletű vegyületek A izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek B izomeijeit vagy A/B izomer-elegyeit szervetlen bázissal kezeljük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben a 3-as és 16-os helyzetű hidrogénatom egymáshoz viszonyítva transz-konfigurációban helyezkedik el. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indul ki, amelyben a 3-as és 16-os helyzetű hidrogénatom egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkedik el. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, (3a,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol A izomerjének előállítására, azzal jellemezve, hogy (3a,16a)-(±)- 20,21 -dinor-eburnamenin-14( 15 H)-ont nátrium-alumínium-dietil-hidriddel redukálunk, majd a reakcióelegyet —5 °C alatti hőmérsékleten nátrium-hidroxiddal kezeljük. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, (3(3,16a)-(±> 14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol A izomerjének előállítására, azzal jellemezve, hogy (3(3,1 őaH*)' -20,21 -dinor-eburnamenin-14(15H)-on- hidroxidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
