176685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkanol-származékok előállítására
13 176685 14 0-5 °C hőmérsékleten 0,7 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd az így kapott diazóniumsó-oldatot lassan hozzácsepegtetjük egy forró diréz-diklorid-oldathoz, amelyet 2,1 g réz(II)-szulfát és 2,6 g nátrium-klorid 13 ml vízzel készített oldatából állítunk.elő oly módon, hogy a forró oldatba kén-dioxidot vezetünk. A fenti módon kapott elegyet azután 30 percig melegítjük 90-95 °C hőmérsékleten, azután lehűtjük és a szokásos módon feldolgozzuk. így 1-klór- 3 - ( 4 ’ - k lór-4-bifenilil)-bután-3-olt kapunk, amely 98—100°C-on olvad. Hozam: 68%. 19. példa l-ciano-3-[4-(p-amino-fenoxi)-fenil]-bután-3-olból — amelyet l-ciano-3-(4-fenoxi-fenil)-bután-3-olt nitrálása és a kapott nitrovegyület redukálása útján állíthatunk elő — a 14. pélában leírttal egyező módon eljárva l-ciano-3-[4-(p- klór-fenoxi)-fenil]bután-3-olt kapunk, amely 68—70°C-on olvad. Hozam: 65%. 20. példa 2.6 g 3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-l,3-diolt amelyet 4-{p-fluor-fenil)-acetofenonból állíthatunk elő cinkkel és brómecetsav-etilészterrel, Reformatskij-reakció, majd a kapott 3-(4’-fluor-4-bifenilil)-3- -hidroxi-vajsav-etilészter lítium-alumínium-hidriddel történő redukciója útján — 5 ml tionil-kloriddal 20 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet jégre öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. így termékként 1 -klór-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-3-olt kapunk, amely 78-79 °C-on olvad. Hozam: 80%. 21. példa 2.6 g 3-(4’-fluor-4-bifenilil)-l ,3-butándiol 10 ml piridinnel készített oldatát —5°C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 1 g foszfor-tribromid, 1 ml piridin és 3 ml benzol elegy éhez. Ezután az elegyet 20 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat kevegük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. így termékként l-bróm-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-3-olt kapunk, amely 72—74°C-on olvad. Hozam: 77%. 22. példa 4,14 g 3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-l ,3-diol-l-p-toluolszulfonát — amelyet a diói tozilezése útján állíthatunk elő és 2,9 g kálium-fluorid elegyét 5 ml dietilén-glikolban 10 óra hosszat melegítjük 140 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a szokásos módon feldolgozzuk. így termáiként l-fluor-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-3-olt kapunk, amely 90—92 °C-on olvad. Hozam: 61%. 23. példa 10,3 g nátrium-bromid 200 ml dimetil-formamklban készített oldalhoz 33ß * 3-(4’-fluor-4-hifenilil)-bután-l,3-diol-l-metánszulfonátot — amelyet a dióiból állíthatunk elő piridinben metánszulfonil-kloriddal való reagáltatás útján - adunk, majd az elegyet 25 °C hőmérsékleten 100 óra hosszat állni 5 hagyjuk és utána a szokásos módon feldolgozzuk, így termékként 1 -bróm-3-(4’-fluor-4- bifenilil)-bután-3-olt kapunk, amely 72-74 °C-on olvad. Hozam: 51%. 10 24. példa 9,7 g kálium-cianidot 150 ml dimetil-formamidban oldunk és keyerés közben 20 °C hőmérsékleten 15 hozzácsepegtetjük 40 g 3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-1,3-diol-l-benzolszulfonát 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 6 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. így 20 termékként l-ciano-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-3-olt kapunk, amely 118-120°C-on olvad. Hozam: 81%. A következő példák az (I) általános képletű fenil-alkanolokat hatóanyagként tartalmazó gyógy- 25 szerkészítmények előállítási módját szemléltetik: A) Tabletták előállítása 1 kg l-klór-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-3-ol, 4 kg 30 tejcukor, 1,2 kg burgonyakeményítő és 0,2 kg talkum, valamint 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, olyan adagolással, hogy a készítmény tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. 35 B) Drazsék előállítása Az A) alatt leírt módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos módon szacharózból, bur- 40 gonyakeményítőből, talkumból, tragant-gyantából és színezékből álló bevonattal vonjuk be. C) Kapszulák előállítása 45 5 kg l-klór-3-{4’-fluor-4-bifenilil)-bután-3-olt a szokásos módon kemény- zselatin-kapszulákba töltünk, olyan adagolással, hogy a készítmény kapszulánként 250 mg hatóanyagot tartalmazzon. A fenti leírttal egyező módon állíthatunk elő 50 gyógyszerkészítményeket tabletták, drazsék vagy kapszulák alakjában, egy- vagy többféle más (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként való felhasználásával. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű fenil-alkanol-származékok előállítására, e képletben 60 Ar helyettesítetlen vagy fluor-, klór- vagy brómatommal és/vagy metilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenflcsoportot, üfr fluor-, klór- vagy brómatomot vagy ciano- 65 csoportot képvisel, 7
