176685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkanol-származékok előállítására
7 176685 8 xilol vagy dioxán jelenlétében, vagy pedig oldószer alkalmazása nélkül. Történhet az elbontás szobahőmérsékleten, vizes közegben, rézpor jelenlétében is. Ha a diazotálást nátrium-nitrittel vízmentes hidrogén-fluoridban folytatjuk le, akkor a reakcióelegy ezt követő melegítése útján közvetlenül a kívánt fluorvegyülethez jutunk. A diazóniumcsoport klór- vagy brómatomra való kicserélése előnyösen fonó vizes oldatban, réz(I)-klorid vagy réz(I)-bromid jelenlétében történhet. A (III) általános képletü kiindulási vegyületeket például a megfelelő nitrovegyületekből vagyis a (III) általános képletnek megfelelő, de az aminocsoport(ok) helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő redukció útján, az említett nitrovegyületeket pedig a megfelelő helyettesítetlen vegyületek nitrálása útján nyerhetjük. Az (I) általános képletnek megfelelő fenil-alkanolok előállítása történhet továbbá úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű, de nem az (I) általános képlet meghatározása körébe eső vegyületet valamely szervetlen halogeniddel vagy cianiddal reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületek E helyén előnyösen egy szabad vagy reakcióképes észterré átalakított hidroxilcsoportot tartalmaznak. Reakcióképes észterként itt különösen az alkil-részben előnyösen 1-6 szénatomot illetőleg az aril-részben előnyösen 6-10 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilszulfonsav-észterek, például metán-, benzol-, p-toluol- vagy 1- vagy 2-naftalinszulfonsav-észterek jönnek tekintetbe. A reakcióban szervetlen halogenidként különösen a szabad hidrogén-halogenidek, mint hidrogén-fluorid, hidrogén-ldorid vagy hidrogén-bromid, továbbá az ezekből levezethető fémsók, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, mint lítium-fluorid, lítium-klorid, lítium-bromid, nátrium-fluorid, nátrium-klorid, nátrium-bromid, kálium-fluorid, kálium-klorid, kálium-bromid, magnézium-fluorid, magnézium-klorid, magnézium-bromid, kalcium-fluorid, kalcium-klorid, kalcium-bromid, továbbá nehézfém-halogenidek, mint cink-fluorid, savhalogenidek, mint tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, foszfor-oxiklorid, antimon-trifluorid, valamint halogének egymással képezett vegyületei, mint bróm-trifluorid alkalmazhatók. Szervetlen cianidként különösen alkálifém-danidok, mint nátrium-danid vagy kálium-danid, valamint nehézfém-cianidok, mint diréz-dicianid jönnek tekintetbe. A (IV) általános képletű vegyületek szervetlen halogenidekkel, illetőleg cianidokkal való reagáltatását valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben, vagy oldószer alkalmazása nélkül, körülbelül — 20 °C és +200 °C közötti, különösen 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakció szempontjából közömbös oldószerként például szénhidrogének, mint benzol, halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform vagy triklór-etilén, éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, mint dimetil-formamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, tercier aminok, mint trietil-amin vagy piridin alkalmasak. Ha a (IV) általános képletű vegyületeket a fentebb említett sók valamelyikével reagáltatjuk, akkor oldószerként alkoholok, mint metanol vagy etanol, vagy pedig glikdiok, mint etilén-glikol vagy dietilén-glikol is alkalmazhatók. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok például oly módon állíthatók elő, hogy valamely Y-CO-CH3 általános képletű ketont bróm-ecetsav-etilészterrel vagy 3-bróm-propionsav-etilészterrel reagáltatunk cink jelenlétében, majd az így kapott Y-C(CH3 )(OH)-(CH2)n_ !—COOC2Hs általános képletű hidroxi-észtert azután a megfelelő X-C(CH3 XOH)-(CH2 )n-OH általános képletű diollá redukáljuk, kívánt esetben a primer hidroxilcsoportot szelektíven funkcionális módosításnak vethetjük alá, például észterezhetjük, az ilyen átalakítási reakciók nehézség nélkül hajthatók végre. A kapott (I) általános képletű vegyületben az X csoport kívánt esetben valamely szervetlen halogeniddel vagy cianiddal való reagáltatás útján valamely más X szubsztituenssé alakíthatjuk át. így különsöen az X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből fluoridokkal, különösen alkálifém-fluoridokkal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű fluorvegyületek, cianidokkal, különösen alkálifém-cianidokkal való reagáltatás útján pedig a megfelelő, X helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű cianovegyületek állíthatók elő. Egyébként ezeket az átalakítási reakciókat előnyösen ugyanolyan reakciókörülmények között hajtjuk végre, amilyeneket az (I) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű vegyületekből történő előállítása esetében ismertettünk. Továbbá az oly (I) általános képletű vegyületekbe, amelyekben az Ar csoport legfeljebb egyszeresen van helyettesítve, az irodalomban ismertetett halogénezési módszerekkel egy vagy két klór- vagy brómatomot vihetünk be. Ez például elemi klórral vagy brómmal, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például éterben, tetraklór-metánban vagy ecetsavban lefolytatott közvetlen reagáltatással történhet, ennek során katalizátort, például vasforgácsot, jódot vagy alumínium-kloridot is adhatunk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen —30° és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetria-centrumot tartalmaznak, előállításuk során rendszerint racém alakban képződnek. A racemátokat ismert mechanikai vagy kémiai módszerekkel bonthatjuk az optikai antipodokra, az irodalomban ismertetett eljárásokkal. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók optikailag aktív alakban is, ha előállításukhoz optikailag aktív kiindulási vegyületeket, például optikailag aktív (III) vagy (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal való összekeverés útján alakíthatók az ember- vagy állatgyógyászatban felhasználható gyógyszerkészítményekké. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
