176680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletanolamin-észterek előállításárta
9 176680 10 oxidálunk. Az eljárást a 13. példában leírt körülmények között hajthatjuk végre. A PCXI) általános képletű fenacilbromidokat a (X) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon vagy az f) eljárás-változatnál ismertetésre kerülő átacilezésével állíthatjuk elő. Eljárásunk e) változata szerint R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű észtereket valamely (XXII) általános képletű vegyület (ahol W1 és W2 együtt közvetlen kötést képez vagy W1 jelentése hidrogénatom és W2 jelentése halogénatom) vagy ilyen vegyületek keverékének valamely (XIII) általános képletű aminnal történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A W1 és W2 helyén közvetlen kötést tartalmazó epoxidok a (XXIII) általános képletnek, míg a W1 helyén hidrogénatomot és W2 helyén halogénatomot tartalmazó halohidrinek a (XXIV) általános képletnek telelnek meg. A (XXIV) általános képletben levő halogénatom pl. klór-, bróm- vagy jódatorn lehet. A (XXIII) és (XXIV) általános képletű vegy ideieket vagy keverékeiket könnyen állíthatjuk elő oly módon, hogy egy (XXV) általános képletű fenacilhalogenidet (ahol Hal jelentése a fent megadott) nátriumbórhidriddel vagy alumíniumizopropdáttal redukálunk, az először képződő (XXIV) általános képletű halohidrin spontán hidrogénhalogenkllehasadással a megfelelő (XXIII) általános képletű epoxiddá alakulhat. Az f) eljárás-változatot szobahőmérsékleten végezhetjük el vagy az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé (80—150 °C-on). A reakciót atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt — pl. zárt edényben való melegítéssel — hajthatjuk végre. A reakciót iners hígítóvagy oldószerben (pl. metanol, etanol vagy izopropanol) végezhetjük el. A (XXV) általános képletű fenacilhalogenideket a (X) és (XXI) általános képletű halogenidek előállításával analóg módon állíthatjuk elő. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a megfelelő acetofenon-származék oldalláncát önmagában ismert módon halogénezzük, vagy egy (XXVI) általános képletű di-O-acetil-származékot (ahol G3 és G4 közül az egyik acetoxi-csoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a megfelelő R1— COOH általános képletű sav nátriumsójával 150—180°C-on történő reagáltatással átacilezünk (14. példa). Az (I) általános képletű észterek optikailag aktív antipódjait a megfelelő racém észter önmagában ismert módon történő rezolválásával állíthatjuk elő. A rezolválást oly módon végezhetjük el, hogy az (I) általános képletű racém észtert optikailag aktív savval reagáltatunk, a diasztereomer sópár tagjait megfelelő hígító- vagy oldószerből (pl. etanol) történő frakciónak kristályosítással elválasztjuk, majd az (I) általános képletű optikailag aktív izomert a sóból olyan körülmények között szabadítjuk fel, hogy az észter ne szenvedjen hidrolízist (pl. anioncserélő kromatográfiával). Rezolváló ágensként előnyösen (+)- vagy (—)-0,0-di-(p-toluoil)-bórkősavat vagy (—)-2,3, 4,5-di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsavat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű észter-bázisokat önmagában ismert módon a megfelelő savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. A sóképzést olyan körülmények között végezzük el, hogy az észter ne .hidrolizáljon. Hidrogénklorid- vagy hidrogén-bromid-sókat oly módon is előállíthatunk, hogy a megfelelő benzil-halogenid előnyösen iners hígító- vagy oldószerben (pl. etanolban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten történő katalitikus hidrogénezésével in situ sztöchiometrikus mennyiségű hidrogénhalogenidet képezünk. Az (I) általános képletű észtereket előnyösen gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik alakjában alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű észterek — mint már említettük - helyileg a gyulladás körzetébe juttatva gyulladásgátló hatást fejtenek ki és ezért melegvérű állatokon a bőrön fellépő gyulladásos betegségek vagy gyulladásos állapotok kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű észterek gyulladásgátló hatását egérfülön kroton-olajjal előidézett gyulladás gátlásával standard teszttel igazolhatjuk. Az (I) általános képletű észterek aktivitása természetesen az adott teszt-vegyület kémiai szerkezetétől függ, azonban általánosan megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek 0,30 nig/fül vagy kisebb dózisban a gyulladás jelentős helyi gátlására képesek. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását továbbá egérfülön az oxazolonnal való érintkezéskor fellépő érzékenység csökkentésével igazolhatjuk. Az adott hatóanyag aktivitása természetesen a kémiai szerkezettől függ, az (I) általános képletű vegyületek általában 0,6mg/fül vagy ennél kisebb dózisban helyileg alkalmazva jelentős mértékben csökkentik a gyulladást. Az (I) általános képletű vegyületek fenti két tesztben hatásos dózisai egyetlen esetben sem okoztak toxikus tüneteket. Az (I) általános képletű észtereket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban más helyi hatást kifejtő gyulladásgátló szerek (pl. helyileg aktív szteroidok) alkalmazásához hasonlóan használhatjuk a bőr gyulladásos betegségeinek és gyulladásos állapotainak kezelésére. Melegvérűek (pl. humángyógyászatban) bőrén fellépő gyulladások kezelése esetén az (I) általános képletű vegyületet lQpg/cm2 és 15mg/cm2 közötti dózisban juttathatjuk helyileg a bőrfelületre, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók esetében ezzel ekvivalens hatóanyag-mennyiséget alkalmazunk. A fenti dózist szükség esetén megfelelő időközökben - pl. 4—12 óránként — ismételten alkalmazzuk. A napi összhatóanyag-mennyiség a kezelt gyulladás nagyságától és súlyosságától függ. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati alkalmazásának bemutatására példálódzó jelleggel közöljük, hogy az l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[l,l-dimetil-2-)2-fenoxiacetamido)- etilaminoj-etanolt melegvérűek (pl. ember) bőrfelületén fellépő gyulladások helyi kezelésére 1 /ig/em2 és 5 mg/cnr közötti dózisban ákalmazzuk, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók 5 10 15 20 25 30 35. 40 45 50 55 60 65 5
