176680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletanolamin-észterek előállításárta
5 176680 6 Az (I) általános képletű észterek előállítása során a molekula öt alkotórészét bármely lehetséges sorrendben összekapcsolhatjuk az analóg vegyületek kémiai előállításából ismert módszerekkel. Az R1 CO-acil-csoport és a hidrogénatomtól eltérő R4 csoport bevitelét előnyösen hajthatjuk végre a szintézis kezdeti szakaszában vagy utolsó lépésként. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy a) valamely (VIII) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját (mely képletben U jelentése karbonil-csoport vagy egy —CHOR4 csoport és W jelentése reduktív úton eltávolítható védőcsoport) redukáljuk, vagy b) valamely (XV) általános képletű aril-ketont redukálunk, vagy c) valamely (XVI) általános képletű hidroxi-vegyületet (ahol G1 és G2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-csoportot képvisel) egy R1— COOH általános képletű savból leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatunk, vagy d) valamely (XVII) általános képletű karbonil-vegyületet reduktív körülmények között valamely (XIII) általános képletű aminnal kondenzálunk, vagy e) valamely (XXII) általános képletű vegyületet (ahol W1 és W2 együtt közvetlen kötést képeznek vagy W1 jelentése hidrogénatom és W2 jelentése halogénatom) vagy ilyen vegyületek keverékét egy (XIII) általános képletű aminnal hozzuk reakcióba (mely képletekben R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, A1, A2 és Z és Q jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű racemátot rezolválással az optikailag aktív izomerekre szétválasztunk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észter-bázist a megfelelő aniont biztosító savval történő reagáltatással gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Eljárásunk a) változata szerint egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját redukáljuk. A reduktív úton könnyen eltávolítható védőcsoport előnyösen pl. benzil- vagy helyettesített benzil-csoport (pl. 4-metil-benzil-csoport) lehet. A redukciót olyan körülmények között kell végrehajtanunk, hogy a karbonsavészter-csoport ne redukálódjék. Előnyösen katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk, így pl. hidrogénnel, palládium, platina vagy nikkel katalizátor jelenlétében (előnyös a palládium) hígító- vagy oldószerben (pl. etanol, víz vagy ezek elegye) redukálhatunk. A redukciót előnyösen hidrogénnyomás alatt (pl. 5 kg/cm2 értékig) hajthatjuk végre. Megjegyezzük, hogy a W védő-csoport eltávolításánál alkalmazott reduktív körülmények hatására a (VIII) általános képletű kiindulási anyagokban U helyén adott esetben jelenlevő karbonil-csoport is redukálódik és a reakció során R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű észté- i reket kapunk. Az U helyén —CHOH- csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű aril-ketont (ahol W jelentése a fent < megadott) nátriumbórhidriddel redukáljuk. A redukció körülményei az e) eljárás-változatnál ismertetésre kerülő körülményekhez hasonlóak. A fenti (VTII) általános képletű kiindulási anya- 5 gokat az a) eljárás-változatnál előnyösen izolálás és tisztítás nélkül, az előállításuknál keletkező reakcióelegyben, ugyanabban a berendezésben alakíthatjuk tovább. A (IX) általános képletű aril-ketonokat (melyek 10 egyben U helyén karbonil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű kiindulási anyagok) oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletű fenacilhalogenidet (ahol Hal jelentése halogénatom) egy (XI) általános képletű amino-ve- 15 gyülettel hozzuk reakcióba (ahol W jelentése a fent megadott). A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (pl. 15—30 °C-on) hígító- vagy oldószerben (pl. etanol, dioxán vagy acetonitril) hajt- 20 hatjuk végre. A reakciót adott esetben savmegkötőszer (pl. alkálifémkarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok vagy a (XI) általános képletű amin feleslege) végezhetjük el. Hal jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. 25 A (XI) általános képletű amino-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű diamint egy Q-OH általános képletű karbonsavból leszármaztatható acilezőszerrel önmagában ismert módon szelektíven acilezünk. 30 A W helyén benzil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XIII) általános képletű amint megfelelő redukálószer (pl. nátriumbórhidrid) jelenlétében, az e) eljárás-változatnál alkalmazottak- 35 hoz hasonló körülmények között benzaldehiddel reagáltatunk. A (X) általános képletű fenacilhalogenideket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületnek megfelelő, azonban Hal helyén 40 hidrogénatomot tartalmazó acil-benzol-származék oldalláncát szokásos módon halogénezzük. Az eljárást az 1. és 9. példában mutatjuk be. A (IX) általános képletű aril-ketonokat továbbá a (XIV) általános képletű dihidroxi-vegyületek 45 (ahol W jelentése a fent megadott és G1 és G2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-csoportot jelent) valamely R*-COOH általános képletű karbonsavból leszármaztatható acilezőszerrel - pl. a megfelelő sav kloridjával vagy bromidjá- 50 val - történő acilezésével is előállíthatjuk. Ezt a reakciót a 7. és 8. példában mutatjuk be. A (XIV) általános képletű dihidroxi-vegyületeket pl. a megfelelő di-O-acetil-származékok savas hidrolízisével állíthatjuk elő - lásd 8. példa - (a 55 di-O-acetil-vegyületeket az (I) általános képletű észterek előállításával analóg eljárásokkal készíthetjük el.). A többi (VIII) általános képletű kiindulási anyagot (melyekben U jelentése -CHOR9- csoport és 50 R9 jelentése R4-el azonos, de hidrogénatomtól eltérő jelentésű) oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, U helyén —CHOH— csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet egy R9—OH általános képletű savból leszármaztatható 5 acilezőszerrel — pl. savkloriddal - acilezzük a c) 3
