176675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített szulfoximidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 176675 14 10. példa N-(Hrrolidino-metil>S,S-difenil-szulfoximid 5,4 g (0,025 mól) S,S-difenil-szulfoximidet, 1,8 g (0,025 mól) pirrolidint és 2,2 g 35%-os formalin-oldatot 100 ml benzolban - vízelválasztó alkalmazásával — addig forralunk, amíg elválik a számított mennyiségű víz (mintegy 1 órán keresztül). Ezután lepároljuk az oldószert, amelynek utolsó maradványait nagyvákuumban távolítjuk el. Olajos maradékot kapunk, amely szobahőmérsékleten kristályossá alakul. Színtelen kristályokat kapunk. Op: 59-61 °C. Kitermelés: 7,4 g (98%). összegképlet: Ci7H20N2OS, molekulasúly 300,43 Elementáranalízis a fenti összegképlet alapján: számított: C =67,97%, H= 6,71%, N = 9,32%, S = 10,67%, talált: C = 67,72%, H = 6,16%, N = 8,78%, S = 10,85%. 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (S ppm-ben): pirrolidin (1,5—1,95 és 2,5 2,95, m) CH2 (4,1, s) aromás CH (7,2—8,2 m) IR-spektrum kálium-bromidban (y cm-1-ben): 3060, 2950, 2860, 1580, 1475, 1440, 1390, 1350, 1230 (N=S=0 aszimmetrikus), 1150, 1120 (N=S=0 szimmetrikus), 1070, 1025, 1000, 880, 760, 730. 11. példa N-(N’Metil-pirrolidinium-metil)-S,S-difenil-szulfoximid-bromid 6 g (0,02,mól) N-(pirrolidino-metil)-S,S-difenil-szulfoximidet feloldunk 150 ml vízmentes acetonitrilben és inert gáz bevezetése közben lehűtjük mintegy —40°C hőmérsékletre. Az intenzíven kevert oldathoz hozzáadunk 9,5 g (0,1 mól) metilbromidot és a reakcióelegyet mintegy 12 órán keresztül keverjük és közben lassan szobahőmérsékleten melegítjük. Az oldószert ezután rotációs lepároló segítségével lepároljuk. A maradékot acetonitril/éteres átkristályosítással tisztítjuk. Színtelen kristályokat kapunk. Op.: 138—140 °C. Kitermelés: 6,7 g (85%). Összegképlet: Cx 8H2 3 BrN2OS, molekulasúly: 395,36. Elementáranalízis a fenti összegképlet alapján: számított: C = 54,68%, H = 5,86%, N = 7,08%, S = 8,11%, talált: C = 54,55%, H = 5,75%, N = 7,09%, S = 8,05%. 1 1H—NMR-spektrum deuterodimetilszulfoxidban (6 ppm-ben): Pirrolidin (1,8-2,3 és 3,3-3,8, m), CH3 (3,15, s), CH2 (4,6, s), aromás CH (7,5-8,3, m). IR-spektrum kálium-bromidban (y cm-1-ben): 3040, 3000, 2980, 1575, 1465, 1440, 1405, 1295, 1260. 1230 (N=S=0 aszimmetrikus), 1150 (N=S=0 szimmetrikus), 1080, 1020, 990, 960, 930, 900, 885, 775. 12. példa N-(N’-Metil-pirrolidinium-metil)-S,S-difenil-szulfoximid-klorid Keverővei, hőmérővel, gázbevezetőcsővel és szárítócsővel ellátott 1 literes háromnyakú lombikban 18 g (0,06 mól) N-(pirrolidino-metil)-S,S-difenil-szulfoximidet feloldunk 250 ml vízmentes acetonitrilben és az oldatot inert gáz bevezetése közben mintegy —40°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot intenzíven keverjük és keverés közben mintegy 2 óra leforgása alatt felesleges mennyiségű metilkloridot vezetünk és a kapott reakcióelegyet —20 °C hőmérsékleten mintegy 12 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután vákuumban mintegy felére bepároljuk. A maradék-oldatból a kvatemer sót vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk, nedvesség kizárása mellett leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Színtelen kristályokat kapunk. Op: 148—150 °C (higroszkópos). Kitermelés: 21 g (100%), molekulasúly: 350,91 1 N-NMR-spektrum deuterokloroformban (S ppm-ben): pirrolidin (1,9-2,5 és 3,5-4,1, m), CH3 (3,4, s), CH2 (4,75, s), aromás CH (7,3-8,2, m). IR-spektrum kálium-bromidban (v cm-1 -ben): 3300-3600 (H20), 3050, 3000, 1580, 1465, 1450, 1410, 1300, 1265, 1235 (N=S=0 aszimmetrikus), 1155 (N=S=0 szimmetrikus), 1085, 1025, 995, 965, 930, 905, 885, 780. A 11. illetve 12. példa szerint előállított vegyületek farmakológiai hatását a következő táblázatokban szereplő adatok szemléltetik. IX. Táblázat Akut toxidtás. LD50-értékek 1 hetes megfigyelés után, hím NMRI-egerek esetében % 11 *o .3 ■a 2 Alkalmazási mód LDso mg/kg-ban megbízhatósági határ:p<0,05 h intragasztrális 330,98 (224,48-487,99) 12 intragasztrális 319,55 (254,95-400,53) 11 intravénás 7,91 (6,78-9,22) 12 intravénás 7,33 (5,94-9,04) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
