176654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGFß(indexként lent)-prosztaglandinok előállítására

9

176654

10

Ugyanezzel az eljárással és a 2. példában leírt észterekből kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő:

9 -formiloxi-16S -metil-13, 14-dehidro-PGF2 g-metilészter; [a]D = -32° (CHC13);

9-acetoxi-16S-metil-13,14-dehidro-PGF2rt-metilészter; [ab=-34°(CHCl3);

9-propioniloxi-16S-metil-13,14-dehidro-PGF2ß-metilészter; [a]D = -18° (CHC13); 9-butiroxi-16S-metil-13. 14-dehidro-PGF2j3-metilészter;[a]D =-32° (CHC13);

8- (p-fenilbenzoiloxi)-16S-metil-13,14-dehidro-PGF2ß--metilészter; [a]D = -25,7° (CHC13);

[a]365° = —123° (CHC13);

9- kaproiloxi-16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2ß-mctilészter; [a]o = -34° (CHC13 ); 9-(ciklopentil-propioniloxi)-16S-metil-l 3. 14-dehidro-PGF2|3-metilészter; [a]n = -31° (CHC13); 9-(ciklohexil-propioniloxi)-16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2J3-metilészter: [a]D = -29° (CHC13);

9-(2 -tetrahidrofuril)-propioniloxi-16S-metil-l 3,14-dehidro-PGF2|3-metiîészter; [ajo =-27° (CHC13); 9-fenil-acetoxi-16S-metil-13.14-dehidro-PGF2ß-mctilészter-fenilacetát; [ajp = -31 ° (CHC13); 9-fenilpropioniloxi-l 6S-metil-l 3. 14-dehidro-PGF2 ßmetilészter M+ m/e 512 és triklóretil-észtereik.

4, példa

A 3. kiviteli példában leírt módon nyert valamely észter oldatát például 0.47 g. 10 ml 67c káliumkarbonátot tartalmazó, 80:20 arányú metanol-víz oldószerelegyben oldott 90-benzoiloxi-l la. 15S-dihidroxi-l 6S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilésztert 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk, kis térfogatra besűrítettük, pH = 5,2-re megsavanyítottuk, és etiléterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat szárazra pároltuk be. A maradékot 2 g savas szilikagélen adszorbeáltattuk, eíiléter-etilacetát 8:2arányú elegyével eluáltuk. 345 mg 16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2ß-t kaptunk; [afo = +2,8°; ta]365° =: +20.5° (EtOH).

5. példa

Valamely, a 3. kiviteli példa szerinti módon előállított 9-észtert. például 430 mg (1x10—3 mól) 9)3- -acetoxi-lla, 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilésztert- 10 ml vízmentes metanolban oldott állapotban 154 mg vízmentes káliumkarbonáttal 2 órán át szobahőmérsékleten kevertünk. 15%-os, vizes ecetsavval végzett semlegesítés, és csaknem száraz állapotra végzett bepárlás után vízzel hígítottuk és etilacetáttal extraháltuk.

Az egyesített szerves fázisokat semleges kémhatásig mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk be 0,36 g 9/3, lia, 15S-trihidroxi-l6S-metil-proszt-5-cisz-én-l3- -in-sav-metilésztert (13. 14-dehidro-l 6S-metil-PGF2 ß-metilészter) kaptunk; [ö]d =+4,7°;[a]365° = +261° (EtOH).

6, példa

Vízmentes körülmények között 0,67 g 9a-hidroxi-1 la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 6S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilészter. 1,05 g trifenilfoszfin és 600 mg fenilpropionsav 25 ml vízmentes T'HF-al készült oldatához 700 mg 10 ml THF-ban oldott azodikarbonsav-dietilésztert adtunk cseppenként. 20 22 C° hőmérsékleten A keverést további 15 percen át folytattuk, a reakcióelegyet szárazra pároltuk, majd a maradékot 25 g szilikagélen adszorbeáltattuk. Ö5:5 keverési arányú cikolhexán-etiléter-oldószereleggyel végzett eluálás után 0,7 g (ß,17 kitermelés) 9/3-fenilpropionil-1 la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-]6S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilésztert kaptunk; [a]D = -15° (CHC13).

Hasonló kísérleti körülmények között, az izomer 16R-metil-származékból kiindulva, a 9/3-fenilpropioniloxi-1 la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi-16R-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilésztert állítottuk elő; [a]D = -12° (CHC13).

7. példa

0,7 g 9ß-fenilpropionil-l la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l6S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilészter 6 ml metanollal és 1 ml 2 N citromsavval készült oldatát 40 C°-on 3 órán át melegítettük.

A metanol-fölösleget elpárologtattuk, és a reakcióelegyet etiléterrel extraháltuk. A szerves fázisokról az oldószert elpárologtattuk, majd az anyagot 1:1 arányú ciklohexán-etiléter eleggyel 5 g szilikagélen végzett adszorbeáltatás után leoldottuk. 0,52 g 9(3-fenilpropioniloxi-1 la, 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilésztert kaptunk, [afo = -8° (CHC13).

Hasonló módszerrel a 16R-izomerből kiindulva a 9j3-fenilpropioniloxi-l la, 15S-dihidroxi-16R-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilésztert kaptunk; [a]D = —11° (CHCI3).

8. példa

315 mg 9ß-fenilpropioniloxi-l la, 15S-dihidroxi-16 S - metil- proszt -5-cisz -én-13-in- sav-triklóre tilészter 15 ml 90%-os vizes, ecetsavas oldatát 30—35 C° hőfok betartása mellett kevertük, és 1,5 g cinkport adtunk hozzá, 12 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrtük, etilacetáttal mostuk, és az eluátumot vákuumban kis térfogatra pároltuk be. A maradékot etilacetátban oldottuk, a szerves fázist híg kénsavval, vízzel, majd telített ammóniumszulfátoldattal mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot savas szilikagélen tisztítottuk, ciklohexán és etilacetát 70:30 arányú keverékével eluáltuk. 202 mg tiszta 9/3-fenilpropioniloxi-11 a, 15S-dihidroxi-l 6S-metil-proszt-5 --cisz-én-13-in-savat kaptunk; [a]o = -9° (CHC13).

9. példa

260 mg 9j3-fenilpropioníloxi-l la, 15S-trihidroxí-16R-metil - proszt -5 -cisz-én-13-in- sav-t riklóretilésztert vízmentes metanolban oldottunk, 1,2 g poralakú cinket adtunk hozzá, és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. A reakcióelegyet leszűrtük, metanollal mostuk, szárazra pároltuk, etilacetát-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5