176636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Nindex 4-es(fönt)-acil-1ß-D-arabinofuranozil-citozin-foszfát-származékok előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 176636 Bejelentés napja: 1975. X. 14. Japán elsőbbsége: 1974. X. 15. (117664/74.) (AA—828) Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19/10 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. X. 28. Megjelent: 1981. IX. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Ishida Torao vegyész, Shizuoka, Akiyama Minoru vegyész, Shizuoka, Sakurai Asahi Kaséi Kogyo Kabushiki Kaisha, Yoshio vegyész, Tokió, Tsukagoshi Shigeru vegyész, Tokió Japán Osaka, Japan Eljárás N4 acil-l/3-D-arabmofuranozil-citozin-foszfát-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, nagy stabilitású, vízoldható, leukémia-ellenes hatóanyagként használható specifikus N4 -acil-1 ß-D-arabinofuranozil-citozin-5’-foszfátok és bázisokkal alkotott sóik előállítására. 5 A citozin-arabinozid egyike a leghatásosabb ismert antileukémiás szereknek. Mivel azonban biológiai félideje — elsősorban gyors kiválasztódása és metabolizmusa miatt, — igen rövid, bonyolult ada- 10 golási módszerek szükségesek ahhoz, hogy a gyógyszer a betegeknél megfelelően hasson. Ezenfelül, minthogy a dezoxi-citidin-dezamináz hatására könynyen átalakul leukémia-ellenes hatást nem mutató uracil-arabinoziddá, a gyógyszer hatástalan marad 15 magas dezamináz-aktivitással rendelkező betegeknél. A 2,2’-anhidrocitozin-arabinozid a dezamináz-enzimmel szemben ellenállőbb citozm-arabinozíd-származék. Míg a vegyületnek magának nincs antileuké- 20 miás hatása, a szervezetben fokozatosan antileukémiás hatású citozin-arabinoziddá hidrolízál. A 2,;2’-anhidrocitozin-arabinozid kiválasztása azonban olyan gyors, hogy a vegyület nagy része kiválasztódik, mielőtt a hatásos citozin-arabinoziddá átala- 25 kulna. Az anhidro-származék biológiai félideje ugyanolyan rövid, mint a citozin-arabinozidé, így egérnél gyógyszerként használva nagy napi mennyiségekben (például 700 mg/kg) kell adagolni kielégítő hatás elérése érdekében. 30 2 Hatásosabb leukémia ellenes szerek felfedezése céljából korábban különböző vizsgálatokat végeztünk. L—1210 egérleukémiával megfertőzött egerek élettartamát meghosszabítani képes anyagokat szelektáltunk a „Drugs Research + Development Department of the National Cancer Institute of the United States” emberi daganatgátló és leukémiaellenes szerek kiszűrésére kidolgozott módszerével (világszerte végzett vizsgálatok adatai bizonyítják, hogy az L-1210 egérleukémiával szemben hatásos gyógyszerek azok, amelyek a legnagyobb valószínűséggel hatásosan használhatók emberi leukémia ke zelésére) és eredményképpen azt találtuk, hogy a, N4-acil-citozin-arabinozid - ahol az acilcsoport egyenes láncú telített vagy telítetlen alifás, legalább 14 szénatomos acilcsoport — hosszabb biológiai félidővel rendelkezik, mint a citozin-arabinozid és a 2,2’-anhidrocitozin-arabinozid. A citozin-arabinozid acilszármazéka. melyben az acilcsoport alifás vagy aromás, 12-nél kevesebb szénatomot tartalmazó acilcsoport, közel azonos vagy csak valamivel gyengébb antileukémiás hatású, mint a citozin-arabinozid, de az olyan acilszármazék, ahol az acilcsoport legalább 1.4 szénatomos alifás acilcsoport, sokkal hosszabb biológiai félidővel rendelkezik és nagyobb stabilitást mutat, mint citozin-arabinozid és a 2,2'-anhídrocitozín-arabmozid. így az acilszármazék egy vagy kétszeri alkalmazása jelentősen fokozza az L-1210 leukémiával 176636
