176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 176615 4 hidroxil- vagy amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent vagy tienil-csoport, T jelentése 1. egy —CH2—S—Hét általános képletű csoport, ahol Hét egy tetrazolopiridazin, triazolopiridazin vagy triazolopiridin gyűrűt képvisel, yRj 2. egy —CH2OCON / általános képletű csoport, xr2 amelyben Rj és R2 egymással egyező vagy egymástól eltérő jelentésű lehet és mindegyik hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, 3. egy —CH2N3 képletű csoport, vagy 4. egy i—CH2S—-D általános képletű csoport, ahol D valamely (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportot jelent, amelyekben m és n jelentése 0 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha HO—A— egy fenti (e) csoport, akkor T jelentése —CH2S—D általános képletű csoport, ahol D jelentése a fent megadottakkal egyezik. A találmány kiterjed e vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. Az (I) általános képlet körébe tartozó cefalosporinszármazékok közül az (I—a), (I—b), (I—c) és (I—d) általános képleteknek megfelelő származékokat nevezzük meg elsősorban. A fenti csoportokban és gyökökben, valamint az ezután említésre kerülő csoportokban és gyökökben szereplő „rövidszénláncú alkil-csoport” megjelölés előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportokra vagy -gyökökre, a „rövidszénláncú alkoxi-csoport” megjelölés előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportokra vagy -gyökökre, a „rövidszénláncú alkanoil-csoport” megjelölés előnyösen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportokra vagy -gyökökre, a „rövidszénláncú alkütio-csoport” megjelölés előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportra vagy -gyökre, a „rövidszénláncú dialkilaminocsoport” megjelölés előnyösen olyan dialkilamino-csoportra vagy -gyökre vonatkozik, ahol az alkil-rész mindegyike legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, a „cikloalkilcsoport” megjelölés előnyösen 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportra vagy -gyökre vonatkozik. Az (I) általános képletben az A heteroaromás gyűrűn levő hidroxil-csoport előnyösen azzal a szénatommal szomszédos szénatomhoz kötődik, amelyhez az (i) általános képletű gyök kapcsolódik. Az Rj és R2 csoportok.mindegyike továbbá hidrogénatomot vagy valamely 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkil-csoportot képvisel. Rövidszénláncú alkil-csoportok megfelelő példáiként a metil-, etil-, propil-, n-butil-, izopropil-, izobutil- és a terc-butil-csoportot nevezzük meg. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő nemtoxikus gyógyszerészetileg elfogadható sóiként a nátriumsót, a káliumsót, a kalciumsót, a magnéziumsót, a trietilaminsót, a dietanolaminsót, a morfolinsót, a prokainsót, az L-argininsót és az L-lizinsót említjük meg. Az (I) általános képlet 7-es helyzetéhez kapcsolódó oldallánc (fenilglicin-rész) «-szénatomja egy aszimmetrikus szénatom, és ennek következtében két optikailag aktív izomer létezik. Ez a két izomer (a D-diasztereomer és L-diasztereomer), valamint a DL-forma szintén a találmány körébe tartozik, de ezek közül a D-diasztereomer részesül előnyben. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek a következők : 5 Az (I—a) általános képletnek megfelelő vegyületek-, ahol A valamely a naftridin, pirazolopiridin, piridopirazin, piridopirimidin, piridin és piridazin gyűrűk közül kikerülő kétértékű heteroaromás gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkiltio- 10 csoporttal lehet helyettesítve, R egy helyettesítetlen fenil-csoport vagy a hidroxil-, amino- és tienil-csoportok közül kikerülő egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport, Hét egy tetrazolopiridazin-csoport, triazolopiridazin- 15 csoport vagy egy triazolopiridin-csoport, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy hidroxil-csoporttal vagy valamely 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet. Az (I—b) általános képletnek megfelelő vegyületek, 20 ahol A valamely a naftridin, piridopirimidin és a piridin gyűrűk közül kikerülő kétértékű heteroaromás gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy valamely 1—4 " szénatomos alkiltio-csoporttal lehet helyettesítve, R egy helyettesítetlen fenil-csoport vagy a hidroxil- 25 csoport, az amino-csoport és a klóratom közül kikerülő egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport, Rj és R2 egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindegyik hidrogénatomot vagy vala- 30 mely l-*-4 szénatomös alkil-csoportot képvisel. Az (I—-Cj) általános, képletnek megfelelő vegyületek, ahol A egy nafridin, piridopirimidin vagy pirazolopiridin gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy valamely 1—4 szénatomos alkil-csoporttal vagy 1—4 35 szénatomos alkiltio-csoporttal lehet helyettesítve, R egy helyettesítetlen fenil-csoport vagy a hidroxil-, amino- vagy klór-helyettesítők vagy a tienil-csoport közül kikerülő egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport, 40 D valamely (a), (b), (c) vagy (d) csoport, ahol m és n mindegyike 0-tól 3-ig terjedő egész szám. Az (I—d) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol A egy naftridin, piridin, pirimidin, piridazin vagy triazin gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy 45 egy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve leheti R3 egy hidroxil-csoport, védett hidroxil-csoport, amino-csoport, ureido-csoport vagy hidroximetil-csoport, R4 és R3 egymással megegyező vagy egymástól külön- 50 böző lehet és mindegyik hidrogénatomot, nitro-csoportot, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoportot, 2—5 szénatomos alkanoilamino-csoportot, amino-csoportot, hidroxil-csoportot, 2—5 szénatomos alkanoiloxi-csoportot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, 1—4 szén- 55 atomos alkoxi-csoportot, halogénatomot, trifluormetilcsoportot, hidroximetil-csoportot vagy szulfamil-csoportot jelent. Az említett cefalosporín-származékok közül a következő vegyületek előnyösek : 60 1.7-[D-a-(4-hidroxi-l ,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometil}-3-eefem-4-karbonsav és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 2. 7-[D-a-/4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido/-a- 65 -(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-{pirido[2,l-c]-s-triazol-3-2
