176604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vincin-metrojodid előállítására
3 176604 4 A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan naponta egyszer, vagy kisebb részadagokra osztva adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti orális készítmény 5 előállításához töltőanyagként tejcukor, vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metilcellulózt, polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban 10 burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint, vagy formaldehid-kazeint stb. is. Csúsztató és anti-adhéziv anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. 15 A tablettát például nedves granulálással majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő bérén- 20 dezésben granuláljuk, majd a granulátumokat megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztatható, és antiadhéziás segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát 25 osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, 30 mint például cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etilcellulóz, karboximetilcellulóz-, nátrium stb.) polivinilpirrolidon, kalciumfoszfát, kalciumkarbonát, élelmiszerszlnezékek, élelmiszerfestéklakkok, vasoxid-pigmentek, aroma-anyagok stb. felhasználásával drazsíroz- 35 hatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét zselatin kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyag 40 masszát, úgynevezett adeps pro suppositoriót tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, vagy 12—18 szénatomos zsírsavak triglicoridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot 45 a megolvasztott vivőanyagmasszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint pél- 50 dául polioxietilénszorbitán-monolourát monooloát-, vagy monosztoarát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekből, mint például rövidszénláncú alifás alkoholokban vagy glikoléterekben előnyösen etilén- 55 glikol-monoetiléterben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzervál ósrereket, mint például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav-, metil- vagy propilésztert, fenilmerkuriborátot vagy benzalkcmiumkloridot, továbbá antioxidánsokat, mint 60 példáid nátrium piroszulfátot, aszkorbinsavat, tokoferoh és adott esetben a fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, mint például etiléndiamintetraacetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben a vincin-metojodiddal szinergetikus hatást nem mutató egyéb gyógyhatású anyagokat, például helyi érzéstelenítőként lidokaint vagy vitaminként E vagy P-vitamint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, és az ampullába töltés után sterilizáljuk. Humán célra a készítmény 0,1—1 mg hatóanygg/testsúly kg dózisban, elsősorban orálisan vagy intravénás injekció formájában adagolható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa Vincin-metoj odid 1 g (0,0026 mól) (+)-vincint 80 ml acetonban oldunk és az oldathoz 0,4 g (0,0027 mól) frissen desztillált metiljodidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 2d-— 25 °C-on állni hagyjuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció lejátszódása után az oldatot csökkentett nyomáson 20 mire sűrítjük be, majd a bepárlási maradékot 9 órán át 0° és 2 °C közötti hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, szűrjük, 5—10 ml hűtött acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 1,32 g (96%) vincin-metojodid. Op. : 234 °C. Rf=0,0 (adszorbens: szilikagél; futtatóelegy: kloroform—etilacetát—metanol=8 :2:1). [«Íd = +47,8° (c=l, piridinben).' Elemanalízis a C23H31N2O4J összegképlet alapján: számított%: C 52,47; H 5,93; N 5,32; J 24,10; talált% : C 52,37 ; H 5,99 ; N 5,31 ; J 24,10. Infravörös színkép: 3700, 3100 cm“1 (v OH), 3000, 2800 cm"1 (v CH^Hs), 1740 cm“1 (v CO észter); 1260 cm“1 (v*, COC), 1165 cm-1 (vs COC). 2. példa Vincin-metojodid tartalmú tabletta 10 mg hatóanyag 3 mg talkum 1 mg magnéziumsztearát 2 mg polividon 28 mg burgonyakeményítő 56 mg laktóz A felsorolt hatóanyagokból nedves granulálás és préselés útján 100 mg-os tablettát állítunk elő. ‘ Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás vincin-metojodidnak vincin és ihetiljodid reagáltatása útján történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót dipoláris-aprotikus oldószer jelenlétében végezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy dipoláris-aprotikus oldószerként acetont alkalmazunk. A Mnáfaért ftfcl: « Kfaffartiirft} jt Jogi KdnyrMidd Igttfhgt *l.Í2».6S-42 KWm Nyomd«, ttabncaa — FsMfe mctő: BmOeő ütría igaxptó 2
