176563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkin-származékok előállítására
7 176563 8 riddel, nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel, vagy pedig valamely alkálifém-amiddal, mint lítium-amiddal, nátrium-amiddal vagy kálium-amiddal valamely vízmentes oldószerben, mint dioxánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban és/vagy folyékony ammóniában történő reagáltatása útján. A (II) általános képletű vegyületekben a Q szubsztituens lehet továbbá valamely aciloxicsoport, például alkanoiloxicsoport is, amelyben az alkanoil-rész előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, mint például az acetilvagy az önantoilcsoport ; lehet továbbá benzoiloxicsoport, az alkil-részben előnyösen 1—6 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy az aril-részben előnyösen 6—10 szénatomos arilszulfoniloxi-csoport, az alkil-részben előnyösen legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, az aril-részben előnyösen 6—10 szénatomos ariloxicsoport, vagy az aralkil-részben előnyösen 7—11 szénatomos aralkiloxicsoport is. Lehet a Q szubsztituens továbbá klór-, brómvagy jódatom, tehát egy hidrogénhalogenid-savésztercsoport is. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek Q helyén alkanoiloxi-, benzoiloxi-, alkilszulfoniloxivagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmaznak, a megfelelő, Q helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, a megfelelő savak alkálifémsóival való reagáltatás útján. Az említett (II) általános képletű halogénvegyületeknek a megfelelő alkálifém-alkoholátokkal való reagáltatása útján pedig olyan (II) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek Q helyén étercsoportot tartalmaznak; a Q helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet acetonban kálium-jodiddal történő reagáltatása útján a megfelelő, Q helyén jódatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek szolvolízise savas, semleges vagy alkalikus közegben, körülbelül —20 °C és 300 °C hőmérsékleten folytatható le. Savas katalizátorként célszerűen sósav, kénsav vagy ecetsav, továbbá savasán reagáló sók, mint ammónium-klorid alkalmazhatók, bázisos katalizátorként pedig nátrium-, káliumvagy kalcium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát jöhet tekintetbe. Oldószerként előnyösen vizet, rövidszénláncú alkoholokat, mint metanolt vagy etanolt, étereket, mint tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, mint dimetil-formamidot, nitrileket, mint acetonitrilt és/vagy szulfonokat, mint tetrametilén-szulfont, különösen pedig az említett oldószerek víztartalmú elegyeit alkalmazhatjuk. A kiindulási anyagként előnyösen felhasználásra kerülő, Q helyén —OM csoportot tartalmazó (II) általános képletű fém-alkoholátokat célszerűen nem különítjük el előállítási reakcióelegyükből, hanem előállításuk után közvetlenül in situ hidrolizáljuk őket híg savakkal, például kénsavval vagy sósavval vagy vizes ammónium-kíorid-oldattal, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A kívánt esetben oly módon is eljárhatunk, hogy a kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű alkoholt valamely szerves karbonsavval, például legfeljebb 6 szénatomos alkánsawal vagy legfeljebb 11 szénatomos arilkarbonsawal, vagy e savak valamely reakcióképes származékával, például valamely savhalogeniddel vagy savánhidriddel, mint ecetsav-kloriddal, p-klór-benzoesav-kíoriddal, ecetsav-bromiddal vagy ecetsavanhidriddel észterezzük. Az észterezést célszerűen valamely savas vagy bázisos katalizátor, például valamely szervetlen vagy szerves sav, mint sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav vagy valamely savas ioncserélő, vagy pedig valamely bázis, például valamely alkálifém-hidroxid, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, valamely alkálifém-karbonát, mint nátrium- vagy kálium-karbonát vagy valamely szerves bázis, mint piridin jelenlétében, adott esetben valamely e reakció szempontjából közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, körülbelül 0 °C és 140 °C közötti, különösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az észterezés előnyösen a megfelelő savkloriddal vagy savanhidriddel, piridinben, szobahőmérsékleten történik. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű alkoholok keténekkel is észterezhet ők. Az L R2 helyén —CHO csoportot tartalmazó formiátokat célszerűen a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó alkoholokból állítjuk elő, hangyasav feleslegével való melegítés útján. Az (I) általános képletű vegyületek erre alkalmas bázisokkal való reagáltatás útján fiziológiai szempontból ártalmatlan fémsókká is átalakíthatok. Ilyen sókként különösen a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, réz(I)- és réz(II)-sók jönnek tekintetbe. A fémsók alakjában kapott termékekből viszont az (I) általános képletű vegyületeket savakkal vagy vízzel való kezelés útján szabadíthatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak és rendszerint racém alakban képződnek. A racemátokat az irodalomban leírt mechanikai vagy kémiai módszerekkel bonthatjuk szét az optikai antipódokra. Az (I) általánbs képletű vegyületek és/vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan fémsóik szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal való összekeverés útján ember- vagy állatgyógyászati gyógyszerkészítményekké alakíthatók. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen vegyületek jönnek tekintetbe, amelyek parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagként alkalmazott új vegyietekkel nem reagálnak ; ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin és koleszterin. Enterális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok vagy végbélkúpok készíthetők. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajok vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az új vegyületek liofilizálhatók is és az így kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk fel. Az említett gyógyszerkészítmények kívánt esetben sterilizálhatók, vagy pedig segédanyagokat, mint simítószereket, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is tartalmazhatnak. A készítményekhez kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például vitaminokat is adhatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat általában az ismert és kereskedelmi forgalomban levő gyulladásgátló szerekhez hasonló módon alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Előnyös adagjuk körülbelül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
