176540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirinido[1,2-a]bemzimidazol-származékok előállítására
7 176540 8 Eljárásunk b) változata során a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen izolálás és tisztítás nélkül, az előállításuknál képződő reakcióelegyben in situ alakíthatjuk tovább. Eljárásunk b) változatának jelentős előnye az a) változattal szemben, hogy aszimmetrikusan helyettesített (VI) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén nem keletkeznek helyzeti izomerek. Valamely, az a) vagy b) eljárás-változat szerint kapott (I) általános képletű vegyüleíben A6, A7, A8 és/vagy A9 helyén levő, egy vagy két 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot l-hidroxi-íl—4 szénatomos)-alkil-csoporttá redukálunk. A redukciót a jelenlevő egyéb helyettesítőkkel kompatibilis bármely ismert redukálószerrel és módszerrel elvégezhetjük, így pl. fémhidrideket vagy más aktív hidrid-reaktánsokat alkalmazhatunk. A redukciót pl. valamely alkálifémbórhidriddel (pl. nátrium- vagy káliumbórhidriddel), előnyösen megfelelő oldószerben (pl. dimetilformamidban), kb. 10— 150 C°-os hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kiindulási anyagokat az a) vagy b) eljárás-változat szerint vágy a megfelelő (I) általános képletű vegyület Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében acil- vagy benzoilhalogeniddel végrehajtott közvetlen acilezésével vagy benzoilezésével állíthatjuk elő. Valamely kapott (I) általános képletű vegyületben A6, A7, A8 és/vagy A9 helyén levő egy vagy két 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot 1—4 szénatomos alkilszulfinilcsoporttá oxidálunk. Az oxidációt a szulfoxidok előállítására ismert bármely megfelelő eljárással pl. hidrogénperoxidok, persavak (pl. perecetsav) vagy alkálifémperjodátok (pl. nátrium- vagy káliumperjodát) segítségével végezhetjük el. A szulfon-képződés visszaszorítása céljából az oxidálószert előnyösen nem alkalmazzuk nagy feleslegben és a reakciót célszerűen mintegy 5—35 C°-on hajtjuk végre. Reakcióközegként iners hígító- vagy oldószereket (előnyösen vizet, ecetsavat vagy vizes etanolt) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű pirimido[l,2-a]benzimidazolszármazékok — mint már említettük — vérlemezkeaggregáció gátló hatással rendelkeznek. E hatást in vitro oly módon igazolhatjuk, hogy a teszt-vegyületet citráttal kezelt, vérlemezkében dús emberi plazma mintájához atjjuk keverés közben, majd meghatározzuk a teszt-vegyületnek a kollagén vagy adenozin-5*-difoszfát hozzáadásakor bekövetkező vérlemezke-aggregálódás késleltető vagy csökkentő hatását. E teszt során az (I) általános képletű vegyületek a vérlemezke-aggregációt már 10~4 mólos vagy ennél kisebb koncentrációban jelentős mértékben gátolják. így pl. a 7-és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on ekvimoláris keveréke a vérlemezkeaggregációt már 10~6 mólos koncentrációban jelentős mértékben gátolja. A néhány órás tárolás után állatba vagy emberbe befecskendezett vérlemezkék hemosztatikus aktivitásuk nagy részének elvesztésére hajlamosak. A vérlemezkék aggregációját in vitro gátló vegyületek a vériemezkekészítmények stabilizálását fokozzák és ily módon a hemosztatikus aktivitás in vivo megtartását elősegítik. Az ilyen vegyületeket így pl. előnyösen vérbankokban hosszabb időn át tárolt, teljes vérhez, átültetés előtt ízot Iáit szerveken vagy szív-tüdő gépeken átáramoltatandó teljes vérhez, vagy veleszületett vagy gyógyszer által előidézett trombocitopenia kezelésére előkészített vérlemezke-szuszpenzióhoz adhatjuk. Az (I) általános képletű Vegyületek vérlemezke-aggregáció gátló hatását in vivo is igazolhatjuk trombocitopéniás patkányokon vagy egereken végzett standard tesztekkel. így pl. a teszt-vegyületet patkányoknak előbb orálisan adagoljuk, majd néhány óra múlva intravénásán 5 mg/kg adenozin-5'-difoszfátot (ADP) adunk be. 15 másodperc elteltével artériás vérmintát veszünk és a vérlemezke-számot Coulter-számláló segítségével elektronikusan meghatározzuk. A kapott számadatot összehasonlítjuk a közvetlenül az ADP beadása előtt mért artériás vérlemezke-számmal. Az ADP beadásának hatására jelentős trombocitopenia lép fel, mely maximumát kb. 15 mp után éri el. Az ADP által kiváltott trombocitopénia gátlására képes vegyületeket tekintjük aktívnak. Másik standard teszt során 8 egérnek orálisan adjuk be a teszt-vegyületet. 4 óra múlva négy egérnek intravénásán kollagén hígítószeres oldatát (1 mg/kg) adjuk be, míg a másik négy egér intravénásán csak hígítószert kap (kontroli-csoport). Minden egér-csoport állataiból 1 perc múlva artériás vérmintát veszünk, majd a vérlemezke-számot standard módszerekkel meghatározzuk. A kollagén által kiváltott trombocitopénia gátlására képes vegyületeket tekintjük aktívnak. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek in vivo aktivitása természetesen az adott hatóanyag pontos kémiai szerkezetétől függően Változik, azonban általában megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik vagy mindkét fenti in vivo teszt során 100mg/kg-os vagy ennél kisebb dózisban hatásosnak bizonyultak, toxicitás vagy más káros hatás kifejtése nélkül. így pl.: 7- és 8-ciano-3,4-dihidro-pirimido[ 1,2-a]benzimidazol-2( 1H)-on ekvimoláris keveréke 25 és 50 mg/kg p. o. dózisban ADP és kollagén által előidézett trombocitopénia gátlásában jelentős aktivitást mutat anélkül, hogy e dózisokban toxikus tünetek vagy más káros hatások fellépnének. A vérlemezke-aggregáció in vivo gátlására képes (I) általános képletű vegyületeket trombózis vagy elzáródásos érbetegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek in vivő alkalmazása a hatóanyagot és gyógyászatiig alkalmas hígítóvagy hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában történik. Találmányunk e készítmények előállítására is kiteljed. A készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos szuszpenzió) vagy parenterális (pl. steril injiciálható szuszpenzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, szokásos excipiensek felhasználásával történik. Az orális adagolásra szolgáló készítmények egységenként előnyösen 50—500 mg hatóanyagot, míg a parenterális adagolásra kerülő készítmények előnyösen 0,5—20 mg/rnl hatóanyagot tartalmazhatnak. A hígabb készítmények infúziós felhasználásra alkalmasabbak, mint injekció formájában, A trombózis vagy elzáródásos érbetegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények fdott esetben egy vagy több, a fenti betegségekre vagy azokkal ösá^fíjigő állapotokra, kedvező hatást kifejté ismert vegyűtetet is tartalmazhatnak,[pl. Ticlopidin©; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 61 4
