176533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-alkilezett hidroxilaminok előállítására
3 176533 4 csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 3-aminooxi-2-hidroxipropiIcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, vagy egy 5-tagú, adott esetben egy benzol- vagy uracil-gyűrűvel anellált, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűt képviselnek, valamint ezek nem-toxikus sók képzésére alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal képezett savaddíciós sóihoz. A fenti meghatározásokban az R1, R2 és R3 csoportokban szereplő alkilesoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az R2 és R3 meghatározásában említett hidroxilcsoportot célszerűen legalább 2 szénatom választja el a nitrogénatomtól. A fenti meghatározásokban említett halogén-alkilcsoportok előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű új hidroxilamin-származékok és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Ezek a vegyületek az X szubsztituens szerkezetétől függően elsősorban vérnyomáscsökkentő, továbbá bronchospazmolitikus, antikonvulzív, analgetikus, antiflogisztikus (gyulladásgátló), koleretikus, húgysavszint-csökkentő, anthelmintikus és antimikotikus hatásokkal rendelkeznek. Emellett ezek a vegyületek értékes kiindulási anyagok további hasznos gyógyszerek előállítására ; így például 2-formil-5-nitro-imidazolok vagy 2-formil-5-nitrofurán és a fenti új vegyületek reagáltatása útján értékes helyettesített 0-(2-hidroxi-propil)-aldoximok állíthatók elő a jelen találmánnyal egy napon bejelentett 26 51 084. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű hidroxilamin-származékokat a jelen találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a hidroxilaminmolekula oxigénatomjához a —CH2—CH(OH)—CH2— szerkezeti elem beiktatásával kapcsoljuk a fenti meghatározásnak megfelelő X csoportot. Ez például oly módon történhet, hogy a) valamely (II) általános képletű hidroxilamin-származékot, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R6 valamely X-nek a tárgyi körben megadott jelentésével megegyező csoportot vagy egy /R4 —O—N=C^ \ORs csoportot képvisel, ahol R4 és R5 a fenti jelentésű és Y jelentése egy CH2—CH— vagy egy Z—CH2—CH— \/ i O OH csoport, ahol Z halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű O-alkilezett hidroxilamin-származékot —R4, R5 és Y a fenti jelentésű — valamely (V) általános képletű nukkx»fM-vegyülettel — R6 a fenti jelentésű —- reagáltatunk, és az így kapott (VI) általános képletű közbenső termékből, «hol R4, R5ésR6» fenti jelentésű, a (Via) általános képletű védőcsoportot vagy védőcsoportokat, ahol R4 és R5 a fenti jelentésű, egy R4—COOR5 általános képletű vegyület alakjában hidrolízissel lehasítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet vagy szabad bázis alakjában elkülönítjük, vagy valamely erre alkalmas savval való reagáltatás útján fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű, X helyén —O—NH2 csoportot tartalmazó vegyületek szintézise során közbenső termékként a mindkét oldalról védett (VII) általános képletű vegyület keletkezik, minthogy ebben a különleges esetben kiindulási anyagokként (III) illetőleg (V) általános képletű, X helyén —O—N=CR4 csoportot tartalmazó N-védett I OR5 hidroxilamin-származékokat kell alkalmazni. A (II) általános képletű vegyületek sorában előnyösek az alkoxicsoportban 1—4, előnyösen egy vagy két szénatomot tartalmazó alkilészterek, mint a benzhidroximsav-metilészter és különösen az acetohidroximsav-etilészter, amelyek az irodalomban ismertetett módszerekkel állíthatók elő a megfelelő imido-észterekből, hidroxil-aminnal való reagáltatás útján; vö.: pl. J. Houben és E. Schmidt, Ber. dt. Chem. Ges. 46, 3619 (1913). Az Y—CH2—R6 (III) általános képletű kiindulási vegyületekként elsősorban 2,3-epoxi-propil-származékok jönnek tekintetbe, amelyek legnagyobbrészt az irodalomból már ismert vegyületek, vagy az irodalomban leírt eljárásokkal könnyen előállíthatok; előállításuk történhet például epihalogén-hidrinekből, különösen epiklór-hidrinből és az (V) általános képletnek megfelelő nukleofil vegyületekből, bázisos szerek jelenlétében. Kiindulási anyagként ugyancsak alkalmazhatók a Z—CH2—CH(OH)—CH2—X általános képletű 2-propanolok — ahol Z és X jelentése megfelel a fenti meghatározás szerintinek — elvileg ugyanilyen úton, de bázisos kondenzálószerek alkalmazása nélkül állíthatók elő epoxidokból, mint epiklórhidrinből, epibrómhidrinből, 2,3-epoxi-propil-benzolszulfonátból, -toluolszulfonátból, -4-bróm-benzolszulfonátból vagy -metánszulfonátból. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű új vegyületek különösen előnyös előállítási eljárása abból áll, hogy az új (IV) általános képletű 0-(2,3-epoxi-propil)-hidroximsav-észtereket alkoholokkal, merkaptánokkal, fenolokkal, aminokkal vagy öttagú aromás nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekkel — mindezek a vegyületek az (V) általános képletnek megfelelő szerkezetűek — reagáltatjuk a b) eljárás-változat szerint. Különösen alkalmas kiindulási anyagoknak bizonyultak ebben az eljárásban többek között az alkoxicsoportban 1—4, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó 0-(2,3-epoxi-propM>benzhidroximsav-alkilészterek vagy -acethidroximsav-alkilészterek, mint például az 0-(2,3-epoxi-propil)-benzhidroximsav-metilészter és különösen az 0-(2,3-epoxi-propil)-acetohidroximsav-etilészter. Az (V) általános képlet körébe eső és e reakcióban kiindulási anyagként felhasználható aminok sorában telített ciklusos vegyületekként olyan helyettesítétlen vagy legfeljebb 4 alkilcsoport tál helyettesített vegyületek jönnek tekintetbe, mini a pírrolidia, 2^-dimetil-pirrolidin, piperidirt, 2,6-danetil-piperidin, 2,2,6,6-tetrametil-ptperidia, bexamtóüfe-imio, további egy oxigén-. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
