176505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav-származékok előállítására
15 176505 hozzá, majd a kapott maradékot jeges vízben hűtjük, és 6 n sósavval megsavanyítjuk, mire kristályok válnak ki. A kristályokat etanolban szuszpendáljuk, és a keletkezett szuszpenziót 3—4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük és 4—5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az aktív szenet szűréssel eltávolftva, a szüredéket csökkentett nyomáson a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk. A kapott maradékot etanolban újra szuszpendáljuk, a szuszpenziót 3—4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, mire a kristályos termék kicsapódik. A kapott kristályokat szűréssel elválasztva 14 g N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsavat kapunk. Olvadáspontja 306° fölött van. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2,4-diklór-benzoesavat és 5-metil-antranilsavat használunk, mire N-(2'-karboxi-4'-meíil-fenil)-4-klór-antranilsavat kapunk. Olvadáspontja 316—318° (bomlik). Kitermelés: 71,5%. 3. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2,4-diklór-benzoesavat és 3-metil-antranilsavat használva, N-(2'-karboxi-6'-metil-fenil)-4-klór-antranilsavat kapunk. Olvadáspontja 302—304° (bomlik). Kitermelés: 66%. 4. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2,4-diklór-benzoesavat és 4-klór-antranilsavat használva, N-(2'-karboxi-5'-klór-fenil)-4-klór-antranilsavat kapunk. Olvadáspontja 340 °C fölött van. Kitermelés: 59%. 5. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2,4-diklór-benzoesavat és 3,6-dimetil-antranilsavat használva, N-(2'-karboxi-3',6'-dimetil-fenil)-4-klór-antranilsavat kapunk. Olvadáspontja 283 °C. Kitermelés: 45%. 6. példa 2,48 g (0,012 mól) 3,5-diklór-antranilsavat és 2,52 g (0,013 mól) 2,4-diklór-benzoesavat feloldunk 50 ml izoamilalkoholban. Az oldathoz 5 g káliumkarbonátot, 50 mg porított rezet és katalitikus mennyiségű jódot adunk, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet az 1. példában megadott módon feldolgozva N-(2'-karboxi-4',6'-diklór-fenil)-4-klór-antranilsavat kapunk. Kitermelés: 52%. Olvadáspontja: 280—281 °C. 7. példa 50 ml izoamilalkoholt, 2,4 g 2,4-diklór-benzoesavat, 3,5 g antranilsavat, 3,6 g vízmentes káliumkarbonátot és 0,4 g rézport 200 ml-es lombikba helyezünk, és a reakciókeveréket visszafolyatás és keverés közben 5 óra hosszat forraljuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütjük le, vizet adunk hozzá, és szűrőn szívatással elválasztjuk. A szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és bepárlás közben az izoamilalkohol eltávolítására vizet adunk hozzá. A kapott maradékhoz 6 n sósavat adunk, mire kristályos csapadék válik ki. A szűréssel elválasztott kristályokat tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, és az aktív szénnek szűréssel való eltávolítása után a szüredékből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz metanolt adunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékleten való hűtés közben sárga amorf anyagként 1,1 g N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav válik ki. Olvadáspontja 306° fölött van. Ez a termék azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. 16 8. példa 110 g N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsavat hozzáadjuk 30 g nátriumhidroxid 2 liter vízzel készült oldatához, és a kapott oldathoz etilalkoholt adva, 88 g N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav-dinátriumsót kapunk. Olvadáspontja 388° (bomlik). 9. példa GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK a) Tabletták 100 g porított N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsavat, 46 g laktózt, 27 g mikrokristályos cellulózt, 5 g kukoricakeményítőt és 2 g magnéziumsztearátot alaposan összekeverünk, és a kapott keveréket tablettázó géppel 8 mm átmérőjű és 180 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. b) Tabletták 200 g porított N-(2'-karboxi-4'-metil-fenil)-4-klór-antranilsavat 0,5 mm lyukbőségü szitán átszitálunk, majd 173 g laktózzal és 20 g kalciumkarboximetilcellulózzal alaposan összekeverjük. A keveréket 4 g kukoricakeményítőnek vízzel készült pépjével összegyúrjuk, és a kapott gyurmát granuláló géppel granuláljuk, majd szárítjuk. A granulátumot 1,8 mm lyukbőségü szitán átszitálva, 3 g magnéziumsztearáttal összekeverjük, és 8 mm átmérőjű és 200 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. c) Porok A poralakban alkalmazott gyógyszerkészítmény előállítására 149 g laktózt és 1 g magnéziumsztearátot 250 g porított N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsawal alaposan összekeverünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
