176501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(azaciklusos aralkoxifenil)-2- vagy 3-(bisz-aril-alkil-amino)-alkánok előállítására
3 176501 4 gokkal rendelkeznek. E gyógyászati tulajdonságokat állatkísérletekben, különösen emlősökön, például patkányon, macskán, kutyán vagy majmon végzett kísérletekben igazoltuk. A kísérleti állatok normális vagy magas vérnyomású, például genetikusán vagy kísérletesen előidézett kóros mellékvese működés révén magas vérnyomású patkányok lehetnek. A kísérleti állatnak az új vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen perorálisan vagy bőr alá, intravénásán, intraperitoneálisan vagy intraduodenálisan, például zselatin kapszulákban, vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók, ill. vizes oldatok alakjában adhatjuk. Az alkalmazott dózis a kb. 0,1 és 100 mg/testsúly kg/nap, előnyösen kb. 1 és 50 mg/kg/nap, különösen pedig a kb. 5 és 25 mg/kg/nap tartományban'lehet. A vérnyomáscsökkentő hatást közvetlenül, katéterrel, például kutya comb (femurális) artériájába, vagy patkány artériájába bevezetett katéterrel, vagy közvetett úton, a patkányfarkon, Vérnyomásmérő készülékkel és nyomásátalakító műszer útján regisztrálhatjuk. A yérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után mm hg.o.-ban határozzuk meg. Ily módon állapítottuk meg, hogy például a d,l-1 -[4-(piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán, a találmány szerinti eljárással előállított, illetve előállítható új vegyületek egy jellegzetes képviselője, előnyösen maleátja, fumarátja vagy oxalátja, vagy különösen balraforgató antipódja alakjában, az említett magas vérnyomású patkánynak 5 mg/kg/nap vagy ennél kisebb p. o. dózisban adva és a hatást legfeljebb 24 órával a beadás után mérve, erőteljes hatású. A hatásukat adrenerg neuron-gátlás útján kifejtő magas vérnyomásellenes szerekkel ellentétben az új vegyületek antihipertenzíven hatásos adagjai a szimpatikus idegműködést csak kevéssé befolyásolják. E tényt roncsolt gerincvelőjű patkányon, a spinális idegcsomó elektromos ingerlése után létrehozott vémyomásváltozások mérése után állapítottuk meg. Az említett vegyület hatása egyes központilag ható vérnyomáscsökkentő szerek hatásától is eltér, amelyek nyugtató hatást váltanak ki. Ezenkívül az a-metil-dopa ilyen hatásával ellentétben, hipotenzív dózisokat adva majomnak, semmiféle szedatív hatás nem állapítható meg. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ezért magas vérnyomás ellenes szerekként vagy bradikardiát (ritkult, lassú szívverést) előidéző szerekként alkalmazhatók például primer vagy szekunder magas vérnyomás, illetve angina peetoris tüneti vagy tartós kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek közbenső vegyületekként is felhasználhatók más értékes, különösen gyógyászatilag hasznos és hatékony vegyületek vagy készítmények előállítására. Különösen előnyös vegyületekként kell kiemelnünk a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek közül e vegyöleteknek a II általános képlettel leírható csoportját, ahol Py egy adott egy alkil-csoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridil-gyököt jelent, R' hidrogénatom, fluor- vagy klóratom helyett áll, mimellett a Py gyökökben az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak, az m, n és p jelentése 1 vagy 2, míg Rj hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel. Hasonlóan előnyösek e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savanyú addíciós sói is. Előnyöseknek találtuk a II általános képlettel leírható vegyületcsoport azon alcsoportjához tartozó új vegyületeket is, ahol Py az adott esetben metil-csoporttal szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridil-gyököt jelenti, R' hidrogénatom, fluor- vagy klóratom helyett áll, az m, n és p mindegyike 1-gyel vagy 2-vel egyenlő, míg Rj hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel. Különösen előnyöseknek találtuk a II általános képlettel leírható új Vegyületek azon alcsoportját, amelyben Py a 2- vagy 4-piridil-gyököt jelenti, m=n=l, p=2, az Rj és R' pedig egyaránt hidrogénatomot képvisel. Valamennyi fenti alcsoport esetében hasonlóan hatásosnak bizonyultak a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós sói is. A találmány szerint az új vegyületeket önmagukban ismert eljárási lépések, illetve módszerek új kombinációjával állíthatjuk elő, az alábbi három eljárásváltozat valamelyikével : 1. A találmány szerinti eljárás 1. változata szerint oly módon járunk el, hogy valamely III általános képletű karbonilvegyületet — ahol a helyettesítők és indexek a megadott jelentésűek — redukálunk. AIII általános képletű amidokat önmagukban ismert módszerek alkalmazásával redukálhatjuk, egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel, például boránokkal vagy alumínium-hidriddel, különösen alkálifém-alumínium-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy rövidszénláncú lítium- vagy nátrium-trialkoxi- vagy bisz-alkoxi-alumínium-hidridekkel, így lítium-tri-te.rc-butoxi- vagy nátrium-bisz-(2- -metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel redukáljuk. A kiindulási vegyületeket önmagukban ismert, előnyösen a példákban leírt módszerekkel állíthatjuk elő. Előállíthatjuk például a III általános képletű kiindulási vegyületeket oly módon, hogy a megfelelő fenolátokat, például az a) képletű fenolok alkálifém-, így nátrium- vagy káliumsóit az R—CmH2m—OH általános képletű alkoholok reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. Ezek a reakcióképes észterek erős szervetlen vagy szerves savakból, előnyösen hidrogén-halogenidekből, például hidrogén-kloridból, hidrogén-hromidból vagy hidrogén-jodidból vagy alkánszulfonsavakból vagy benzolszulfonsavákból, például metán-, p-foluol- vagy m-bróm-benzolszulfonsavakból vezethetők le. A III általános képletű kiindulási vegyületeket a b) általános képletű aminok és a c) általános képletű savak reakcióképes funkciós származékai, például halogenidjei vagy anhidridjei közötti reakció útján is előállíthatjuk. A fentiekben említett fenolok vagy ismertek, vagy azokat a d) általános képletű vegyületek és a fent említett alkohol-, illetve savszármazékok egymást követő lépésekben végrehajtott kondenzáltatásával állíthatjuk elő, de előállíthatjuk ezeket a vegyületeket a találmány szerinti eljárás 3. változatában ismertetett körülmények között is. 2. A találmány szerinti eljárás egy második változata szerint az I általános képletű Vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely IV általános képletű Schiffbázist vagy olefint, ahol v értéke 2, míg az u értéke 0, Z pedig szabad NH-csoportot képvisel, vagy Z nitrogénatomot jelent, u=l, v=0 vagy 2, míg a többi jel jelentése a fenti, vagy Z nitrogénatom helyett áll, u=0, v=l vagy 3, míg a többi jel a fent meghatározott számokat jelenti, redukálunk. Azon vegyületek esetében, amelyeknél Rj hidrogénatomot jelent, oly módon járunk el e változat szerint, hogy valamely IVa általános képletű olefint vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
