176485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-piperazinil-triazolo-tieno- 1,4- diazepinek előállítására
5 176485 6 l-(N-etoxikarbonil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-diazepin. 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-1 -(N-pikolinoil-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, l-(N-etoxikarbonil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo(3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin. A II általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek. A IV általános képletű kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező, és Hal halogénatomot jelent — egy III általános képletű piperazin-származékkal, az a) eljárásváltozatban ismertetett reakciókörülmények között reagáltatunk, és azután a gyűrű oxigénatomját nitrogénatommal helyettesítjük, amint ezt a 2 531 678 számú, német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. Az V általános képletű kiindulási anyagok például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelően szubsztituált l-halogén-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint piperazinnal reagáltatunk, vagy az l-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-5,6-dihidro-l,4-diazepint a fentieknek megfelelően dehidrogénezzük. Az I általános képletű végtermékek értékes gyógyászati hatásúak, és mint szorongásgátlók, nyugtató- és csillapítószerek, valamint idegnyugtatók alkalmazhatók. A különböző vegyületek fő hatása eltérhet egymástól, így egyes vegyületek inkább idegnyugtató hatásúak, mások inkább altató hatásúak stb. így például azok a vegyületek, amelyekben R1 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, különösen szorongásgátló hatásúak. A vegyületek vízben oldódó sók formájában is előállíthatók. A vízben oldódó sók formájában előállítható, hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előnyösen befolyásolták macskáknál az alvás és ébrenlét közötti arányt; a kísérletnél az SWS-hatás (slow wave sleep, mélyálom) meghosszabbodott, az aktív és ernyedt ébrenlét lerövidült, és az REM-szakasz (rapid eye movement, gyors szemmozgás) kicsit megnövekedett vagy változatlan maradt. Azok a származékok, amelyekben R1 acil- és heteroaril-csoportot jelent, a jelentős nyugtató és szorongásgátló hatás mellett a patkányok büntetést elkerülő (active avoidance) reakciójára is jó hatással voltak, ebben az esetben mindkét hatás maximuma időben eltolódik. Először az idegnyugtató (neuroleptikus), azután a szorongásoldó hatás kerül előtérbe. Biokémiai módszerekkel is kimutathatók az acil-piperazinil-vegyületek idegnyugtató tulajdonságai. Az új vegyületek különösen alkalmasak pszichomotoros izgalmi- és félelem-állapotok megszüntetésére, ilyenek lépnek fel például skizofrénia esetében, valamint különböző eredetű görcsállapotok és alvási zavarok kezelésére. Azok a vegyületek, amelyekben Rl hidrogénatomot, alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkil- vagy diáikil-aminoalkil-csoportot jelent, vízben oldódó, stabil savaddíciós sókká is átalakíthatok, ez lehetővé teszi a parenterális adagolást, és így a vegyületek rövid idő alatt, illetve rendkívül rövid idő alatt ható altatószerként használhatók. Különösen előnyösek azok az I általános képletű végtermékek, amelyekben R1 hidrogénatomot, alkilvagy hidroxi-alkil-csoportot, fenil- vagy piridil-csoportot vagy R4—CO— általános képletű csoportot jelent, R2 klóratomot, R3 brómatomot és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyület egyszeri adagja 0,05 és 50 mg között van, előnyösen perorálisan 0,1 és 25 mg között, és napi adagja 5 és 150 mg között. A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más, a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva vagy egyéb farmakológiailag hatékony anyagokkal, például görcsoldószerekkel vagy ß-receptor blokkoló hatású szerekkel kombinálva alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tabletták állíthatók elő például úgy, hogy a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a depóhatást biztosító anyagokkal, így karboxi-polimetilénnel, karboximetil-cellulózzal, cellulózacetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsék úgy állíthatók elő, hogy a tablettákkal analóg módon készített magot a drazsébevonatokhoz használt szokásos anyagok egyikével, például kollidonnal, sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral bevonjuk. A depóhatás biztosítására vagy öszszeférhetetlenség elkerülésére a drazsémagok több rétegből is állhatnak. Ugyanígy a depóhatás biztosítása érdekében a drazsé bevonata is többrétegű lehet ; ehhez a tablettáknál már ismertetett segédanyagok használhatók fel. A találmány szerinti hatóanyagból, illetve hatóanyagokból álló szirupok ezenkívül még édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint a szirup ízét javító anyagot, például ízesítőanyagokat, így vanilint vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak olyan segédanyagokat, amelyek a szuszpendálódást segítik elő, vagy sűrítőanyagokat, így nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholokat és az etilénoxid kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat. Az injekcióoldatok a szokásos módon, például konzerváló adalékanyagok, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin-tetraecetsav alkálisóinak hozzáadásával állíthatók elő és injekciós üvegekbe vagy ampullákba tölthetők. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. Megfelelő kúpok például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot erre a célra alkalmas hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve származékaival összekeverjük. Az I általános képletű vegyületek néhány képviselőjének hatását a következő vizsgálatokkal határoztuk meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
