176481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-[3-(4-fenoxi- metil-piperidino)- propil]-adenin- származékok előállítására
5 176481 6 I. Táblázat Hatóanyag mg/kg A PCA gátlása %-ban Dietil-karbamazin 60,00 58 1. példa 0,38 27 1. példa 0,75 45 1 b példa 0,38 32 le példa 0,38 54 íj példa 0,38 21 íj példa 0,75 60 1 k példa 0,38 21 növelni. Az adagolást 5—7 napos időtartamon belül 15 növelhetjük, 100—300 mg-os napi átlagos adagig. A szint fenntartása érdekében napi 2—4-szeri adagolás szükséges. Az alábbi kísérletsorozatokat végezzük el annak érdekében, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 20 vegyületek — melyek a vérnyomás csökkenését idézik elő — hatékonyságát megállapítsuk. A felhasznált vizsgáló módszerek a következők : A kísérleti állatok patkányok, melyek aortájába steril műtéti körülmények között artériás katétert ültettünk 25 be az artéria femoralis-on keresztül. Mérhető az állatok vérnyomása éber állapotban, közvetlenül a vérből egy átalakítóval (23 D 6 típusú Statham Transducerrel), a frekvencia-meghatározás átalakítása útján. Az állatokat a táplálékukba kevert 10%-os nátrium-klorid-oldattal, 30 majd 6 hetes koruktól fogva heti két alkalommal 5—5 mg 11-dezoxi-kortikoszteron-acetáttal kezeljük, és ily módon artériás hipertónia alakult ki az állatokban, 130 és 190 Hgmm közötti átlagértékkel. A kísérleti vegyületeket az állatoknak a következőképpen adagol- 35 juk. A kontroll vérnyomásértékek meghatározása után az állatok kísérleti vegyületet, 100 ml 1%-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva kapják orálisan, a megfelelő adagban: majd 4 órával a szájon keresztül történő adagolását követően végezzük a méréseket. 40 Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja be. A táblázat értékei a vérnyomáscsökkenésének Hgmmben kifejezett átlagát jelentik — legalább hét különböző méréssel meghatározva —, az egyes alkalmazott vegyületeknek megfelelően. 45 II. Táblázat Hatóanyag Vizsgálatok száma Adag mg/kg Maximális vérnyomáscsökkenés Hgram-ben Kontroll (semmi) 8 +2±1 a-metil-dopa 8 150-33 ±5 1. példa 8 25-76+5 la példa 7 25-47 ±7 1 b példa 8 25 —64 ±5 Hatóanyag , Vizsgá- 1 latok száma : Adag í j mg/kg J Maximális vérnyomáscsökkenés Hgmm-ben 1 d példa 7 50 ;-25 ±7 le példa 7 ! 25 ; — 60 ± 7 lg példa 7 ! 25 !-18 ±4 1 h példa 7 ! 25 : — 19 ±3 1/ példa 7 25-55+7 1 k példa 8 25 :-49+8 lm példa 7 25 í-20+6 In példa 8 25 :-48 ±5 lo példa 8 25 '-67+7 1 p példa 1 8 25 i-57 ±8 1 q példa ! 7 25 ;-41 ±7 2. példa j 7 25 !-53+6 2a példa i 7 25 ;-35 ±9 2b példa 1 7 50 i-35 + 11 A következő példákban közelebbről leírjuk a találmány szerinti vegyületek és egy gyógyszerkészítmény előállítását. 1. példa 9-[3-(4-Fenoxi-metil-piperidino)-propil]-adenin 1.6 g (0,07 mól) nátrium 250 ml izopropanollal készült oldatához 9,45 g (0,07 mól) adenint adunk, 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és hozzáadunk 50 ml izopropanolban oldott 21,4 g (0,08 mól) 3-(4- -fenoxi-metil-piperidino)-propiI-kloridot, 6 óráig keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-klóridban felvesszük, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 16,4 g 9-[3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil]-adenint kapunk (64% kitermelés); olvadáspont 142—144 °C. A reakciókomponensként használt 3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil-kloridot a következőképpen állítjuk elő: 28.6 g (0,15 mól) 4-fenoxi-metil-piperidin, 23,5 g (0,15 mól) l-bróm-3-klór-propán, 40,4 g (0,4 mól) trietil-amin és 150 ml tetrahidrofurán keverékét 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel extraháljuk és a kivonatot bepároljuk. 33,6 g olajat kapunk (84% kitermelés), melyet nyerstermékként továbbhasználhatunk. Tiszta készítményt vákuumdesztilláció útján kapunk. Ennek forráspontja 180—183 °C/0,4 Hgmm. Hasonló módon állítjuk elő a következő példákban használt, viszkózus olajként fenoxi-metil-piperidino-propil-kloridokat. Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: Megnevezés Kitermelés % Olvadáspont *C (oldószer) a) 9-{3-[4-(2-bróm-fenoxi-metil)-piperidino]-propil}-adenin adeninből és 3-[4-(2-bróm-fenoxi-metil)-piperidino]-propil-kloridból 44 154—155 (izopropanol) b) 9-{3-[4-(2-klór-fenoxi-metil)-piperidino]-propiJ}-adenin adeninből és 3-[4-(2-klór-fenoxi-metil)-piperidino]-propil-kloridból 55 146—147 (izopropanol) 3
