176446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefam- vagy cefem- szulfoxidok redukálására
3 176446 4 3-hidroxi-3-cefem-észterré oxidálják és a 3-hidroxiésztert ezután foszfortrikloriddal redukálják és így a megfelelő 3-klór-3-cefem-észtert kapják. Más változat szerint a 3-hidroxiés'ztert diazometánnal reagáltatják és így a megfelelő 3-metoxi-3-cefem-észterhez jutnak. A 3-halogén- és a 3-metoxiészterr az észter-csoport eltávolítása útján a megfelelő 3-halogén- vagy 3-metoxi-helyettesített antibiotikus savat állítják elő. Ahogy az előzőekben már említettük, a cefalosporin-szulfoxidok általában cefalosporin-antibiotikumok szintézisénél kerülnek alkalmazásra. A reakciók vagy a szintézis folyamatának, amelyek során valamely cefalosporin-szulfoxid-forma kerül alkalmazásra, a befejezése után a szulfoxidot a megfelelő cefalosporin-molekulává alakítják, amely redukált vagy szulfid állapot. A találmány szerinti eljárás kidolgozása előtt cefalosporin-szulfoxidok redukálását a 3 641 014 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon végezték. E módszer szerint a cefalosporin-szulfoxidokat 1. hidrogénnel és hidrogénező katalizátorral, 2. ón-, ferro-, cupro- vagy mangano-kationokkal, 3. ditionittel, jodiddal vagy ferrocianiddel, 4. háromértékű foszforvegyületekkel 5. halogénszilánokkal vagy 6. klórmetilén-iminium-kloridokkal redukálják. E redukáló szerek némelyike valamely aktivátor, így acetilklorid vagy foszfortriklorid, alkalmazását követeli meg. így például nátriumditionitot acetilkloriddal aktiválják a redukció során. Cefalosporin-szulfoxidoknak cefalosporin-antibiotikumokká történő alakításához azonban más és hatásosabb módszerre van szükség, amellyel a cefalosporin-szulfoxidok megfelelő vegyületekké redukálhatok. A találmány szerinti eljárás mostani kidolgozásával e kívánalomnak teszünk eleget. A találmány tárgya tehát új eljárás cefalosporin-szulfoxidok redukálására, melynek során II általános képletű cefam- vagy 3-cefem-4-karbonsavszármazékok keletkeznek, ahol Y (a) vagy (b) képletű csoport, ahol Z3 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkilszulfoniloxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy —CH=CH—Y2 csoport, ahol Y2 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy Z3-CH2-Z4 általános képletű csoport, ahol Z4 2—5 szénatomos alkanoiloxicsoport, R2 hidrogénatom, p-nitrobenzil- vagy terc-butilcsoport, és R8 fenil-(2—5 szénatomos)-alkanoil- vagy fenoxi-(2- 5 szénatomos)-aikanoilcsoport. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően valamely I általános képletű cefalosporin-szulfoxidot, ahol R8, R2 és Y a fenti, közömbös oldószerben 2-3 mól egyenértéknyi R3-CO-Br általános képletű acilbromiddal reagáltatunk valamely brómfelvevő anyag jelenlétében. A fenti képletben R3 fenil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos halogénalldlcsoport. A reakciót -25 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott acilbromid valamely rövidszénláncú alkánkarbonsavbromid, így acetilbromid és butirilbromid, továbbá olyan helyettesített rövidszénláncú alkilkarbonsavbromid lehet, amelyben az alkil-rész halogénatommal van helyettesítve. A találmány szerinti eljárásnál brómfelvevő anyagként olefineket, acetiléneket, diéneket, cikloalkéneket vagy bicikloalkéneket, szerves foszfítokat, például triarilfoszfitokat, így trifenilfoszfitot, trialkilfoszfitokat, például trietilfoszfitot, vagy kevert aril-alkilfoszfitokat, így dietilfenilfoszfitot, alkalmazhatunk. Brómfelvevő anyagként valamely könynyen brómozható aromás vegyület, így fenol és helyettesített fenol, például krezolok, továbbá fenoléterek, így anizol, fenetol, m-dimetoxibenzol és guajakol is használhatók. Az előnyös acilbromid a találmány szerinti eljárásnál az acetilbromid és az előnyös brómfelvevő anyagok a 2-5 szénatomos alkének, például etilén, propilén, butilén vagy az amilén. A szabad savként vagy észterként kapott redukált cefalosporin vegyületet a megfelelő szulfoxiddal való reakció után a cefalosporinok előállításánál szokásosan alkalmazott módon távolítjuk el a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően cefalosporinszulfoxidokat acilbromidokkal a brómfelvevő anyag jelenlétében a megfelelő cefalosporinná redukálunk. Az eljárást az A) reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti, szulfoxidok redukálására alkalmas eljárás bármely cefalosporin-szulfoxidnál alkalmazható. Ahogy említettük, számos cefalosporin-szulfoxidot alkalmaztak és írtak már le, mint közbenső terméket a cefalosporin-antibiotikumok szintézisénél. Az itt használt „cefalosporin-szulfoxid” megjelölés olyan, (I) általános képletnek megfelelő biciklusos vegyületeket jelöl, amelyekben egy 4-tagú ÍMaktám-gyűrű egy 6-tagú tiazinnal vagy dihidrotiazinnal van kondenzálva. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben Y az (a) szerkezetrészt képviseli, akkor a cefalosporin-szulfoxidot más módon, a cefam-nomenklatúra-rendszer szerint 3-cefem-szulfoxidnak nevezzük. Hasonló módon abban az esetben, ha Y a (b) szerkezetrészt jelenti, akkor a cefalosporinszulfoxidot cefam-szulfoxidnak és különösen 3-exometiléncefam-szulfoxidnak nevezzük. A találmány szerinti eljárásnál használt cefalosporin-szulfoxidok a- vagy 0-konfigurációjúak lehetnek. Az A) reakcióvázlaton használt nyíl a szulfoxid-csoport kén- és oxigénatomja között azt jelenti, hogy mindkét konfiguráció lehetséges. A cefalosporin-szulfoxid előnyösen mentes reakcióképes funkciós csoportoktól, így helyettesítetlen vagy szabad amino-csoportoktól, amelyeket az acilbromid acilezne az eljárás folyamán. Dyen acilezhető csoportokat, így az amino-csoportot, azonban megvédjük vagy blokkoljuk a redukció folyamán az acilezés megelőzése érdekében. A találmány szerinti eljárást úgy vitelezzük ki, hogy a cefalosporin-szulfoxidot szabad savként vagy észterként közömbös oldószerben legalább 2 mól acilbromiddal reagáltatjuk 1 mól szulfoxidra számítva. A redukciónál melléktermékként bróm keletkezik, és annak érdekében, hogy nem kívánt melléktermékek ne képződjenek a melléktermék5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
