176355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin b-származékok előállítására
9 176355 10 rium-metiláttal való kezelése útján. E módszert részletesen a 2 555 479 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. Mellékelten a rajzok szerinti és az alább bemutatott Z reakciósémában összefoglaljuk a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-nek a találmány szerinti, kanamicin B-ből kiinduló és egy új köztiterméken, a Xa általános képletű 3’,4’-0-epoxi-származékokon át történő előállításának lehetséges módjait, amelyek során az említett köztiterméket a találmány sze- 5 rinti eljárás egyes műveleteivel alakítjuk a kívánt termékké. Z reakcióséma az öt aminocsoport átmeneti megvédése valamely —COOR általános képletű csoporttal I----------------------------------------------------------------------------------------> xi a 4”- és 6”-helyzetben lévő hidroxilcsoportok átmeneti megvédése valamely Z csoporttal--------------------------------------------------------------------------------------------------------- xn a 2”- és 3’-helyzetben lévő hidroxilcsoportok átmeneti megvédése Y, illetve X alcsoportokkal--------------------------------------------------------------------------------------------------------► XIII a 4’-helyzetben lévő hidroxilcsoport szulfonilezése (a W csoport bevitele)--------------------------------------------------------------------------------------------------------- XIV a 3’,4’-helyzetű epoxidcsoport kialakítása valamely fém-alkoholát segítségével --------------------------------------------------------------------------------------------------------> Xa reakció valamely xantáttal — (a., b. és c. eljárás) kezelés hidrazinnal vagy Raney-nikkellel (c. eljárás) Megjegyzés: a találmány szerinti d. eljárás a találmány szerinti a. és b.eljárás egy alternatív kitelezési változata. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 1. A penta-N-etoxi-karbonil-kanamicin B előállítása A penta-N-etoxi-karbonil-kanamicin B-t a kanamicin B szabad bázisból az 1 349 302 számú nagybritanniai szabadalmi leírás 1. példájában leírt módszerrel állítjuk elő. 2. A 2”,3’-di-0-benzoil-penta-N-etoxi-karbonil-4”,6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B előállítása 55 70 ml dimetil-formamidban elkeverünk 10 g penta-N-etoxi-karbonil-kanamicin B-t, a szuszpenzióhoz addig adunk p-toluolszulfonsavat, míg pH-ja a 3-as érték alá csökken, majd hozzáadunk 10 ml ciklohexanon-dimetil-ketált, 18 órán át 25 °C hőmérsék- 60 létén kevertetjük az elegyet. Vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (Merck-féle szilikagél, futtatóelegy: kloroform és me táncé 10:1 térfogatarányú elegye) ellenőrizzük, hogy a reakció teljesen végbement-e, majd trietfl-aminnal semlegesítjük a kész 65 reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson 25 ml össz-5
