176344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-etanol-származékok előállítására
176344 jelentése metoxikarbonil-csoport — szerves oldószeres közegben egy fémhidrid forró szuszpenziójával redukáljuk, X helyében hidroximetil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté vagy az X helyében benziloxi-csoportot tartalmazó XXI, XXII, XXIII, XXIV általános képletű vegyületeket hidrogénnel, palládium katalizátor jelenlétében, X helyében hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté redukáljuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatilag alkalmas sav segítségével savaddíciós sóvá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületek főként 02 -receptor serkentő hatásúak, miáltal hörgő-görcsoldószerként használhatók. Ismeretes az, hogy specifikusabb hatású 03 -adrenergiás szerek utáni kutatást nagyban előrelendítette az a felfedezés, hogy két különböző 0-receptor létezik, [vö. Lands, AM and Brown, TT Jr. Proc. Soc. Exp. Ciol Med 116—331 (1964)]. A ßi -receptor fokozza a szívfrekvenciát és annak erősségét, emyeszti a bélsimaizmokat és serkenti a zsírok oldódását. A 03 -receptorok elernyesztik a bronchiatis, méhhez tartozó és vaszkuláris simaizmokat. Ismeretes az is, hogy katecholaminanalógokat és nem specifikus 02 -adrenergiás szereket régóta gyártana*: és ezek hörgőgörcsoldószerekként kerülnek felhasználásra. Ezeket a vegyületeket szerkezetileg olyan fenilgyűrűhöz kapcsolt etanolaminlánc jellemzi, amely az etanolaminlánchoz méta- és para-helyzetben egymáshoz képest orto-helyzetben két hidroxil- vagy hidroxi-metil-csoporttal van helyettesítve. Bizonyos esetben a két hid,roxü-çsoport egyike hasonló savassággal rendelkező külpnböző csoportokkal lehet helyettesítve. -Jóllehet az összes -eddig gyártott vegyületet elterjedjen alkalmazzák klinikailag hörgőtágítószerként, fennjnaradj! azonban az állandó probléma, hogy a 0!-receptornak a szív- és vaszkuláris simaizomra gyakorolt-hatása miatt gyakran kardiovaszkuláris mellpktünetek lépnek fel. A két orto-helyzetű hidroxil-csoportot tartalmazó vegyidet rövid hatásidőtartalommal rendelkezik, mivel ezeket a katechol O-metiltranszferáz (COMT) anyagcsere során gyorsan elbontja. Számos kísérletet végeztek az etanolaminlánchoz képest a fenilgyűrű 3—5 helyzetében két hidroxil-csoportot tartalmazó néhány katecholamin-analóg vegyület előállítására a szokásos 3-, 4-helyzetű hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek helyett. Ezek a vegyületek azonban nem megfelelő tulajdonsággal rendelkeznek és ezáltal a 3, 5-helyzetben helyettesített feniletanolaminok további kutatásának is gátat vetettek, alátámasztva azt az általánosan elfogadott feltevést, hogy a feniletanolaminok fenilgyűrűjének két hidroxil- vagy azzal ekvivalens csoportja közötti orto-helyzet lényeges tényező a jó hörgőtágító hatás kialakításánál. Az előbbiek folytán meglepőnek minősíthető,, hogy az I általános képletű vegyületek anélkül, hogy a szívizmokra bárminemű hatást gyakorolnának erős tágító hatást fejtenek ki a hörgők simaizmaira. Az 1 I általános képletű vegyületeket a COMT nem bontja le az anyagcsere során és ezáltal a szervezetben hosszú ideig megtartják hatásukat. A következőkben az I általános képletű vegyületek előállítási eljárásait ismertetjük. Az egyszerűség kedvéért R2 szubsztituensként CH2 OH-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítását (A-eljárás) elválasztjuk az R2 szubsztituensként hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek (B-eljárás) előállítási módszerétől megjegyezve azt, hogy az általános részben csupán a legfontosabb lépéseket soroljuk fel, míg a gyakorlati kivitelezéshez szükséges részleteket a példákban ismertetjük. A) eljárás a) 5-nitroizoftálsavból Müller, F., Ber. 42, 433 (1909), JMC 6, 24 (1963), Pitré, D. Fumagalli, L. Lorenzettí, E. „II Farmaco” Ed. Soc. 20, 517 (1965) módszerek szerint 5-nitro-izoftaloilklorid-monometilésztert állítunk elő és ezt diazometánnal és hidrogénbromiddal 5-nitro-3-karbometoxi-a-bróm-acetofenonná alakítjuk át (V-----VI.). b) A helyettesített brómacetofenont 90%-ban nátriumbórhidriddel megfelelő VII képletű epoxi-származékká redukáljuk, vagy 99%-os nátriumbórhidriddel alkalmas inert szerves oldószerben a VIII képletű brómhidrinné alakítjuk át. c) A b) lépésben kapott mindkét vegyületet a kívánt aminnal reagáltatva IX vagy IXA képletű vegyületet eredményez, ahol Rt jelentése az I képletnél megadottal egyezik. d) Az 5-nitrovegyületet szabad bázis alakjában hidrogénnel aktívszénre felvitt palládiumkatalizátor segítségével a megfelelő 5-aminovegyületté redukáljuk. Az így kapott II képletű vegyületben Rí jelentése az I képletnél megadottal megegyezik. Ha az így előállított II képletű l-(5-amino-3-karbometoxi)-fenil-2-aminoetanolból indulunk ki, akkor az I általános képletű vegyületeket úgy kell előállítani, hogy (mindenkor feltételezve azt, hogy Rj jelentése a fenti, és R2 = CH2 OH-csoport) R3 = hidrogén) a -COOCH3 csoportot lítiumalumínium-hidriddel CH2OH csoporttá redukáljuk. Ha R3 karboalkil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítása szükséges, akkor az R3 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet szabad bázis alakjában a megfelelő karboalkilkloriddal reagáltatjuk vagy hidroklorid-sója alakjában a megfelelő anhidriddel reagáltatjuk. Ha R3 szubsztituensként 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítása szükséges, akkor a II általános képletű vegyületet először a megfelelő karboalkilkloriddal reagáltatjuk, így a X) képletű karboalkil-származékot állítjuk elő, ahol R3 karboalkil-csoportot jelent, az így kapott vegyületet lítiumalumínium-hidriddel kezeljük, amikor R3 szubsztituensként alkil-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyületet kapunk. 4L 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
