176333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rozamicinszármazékok előállítására
19 >76333 20 hatók elő. A többi észtercsoport szükség esetén jól ismert eljárásokkal távolítható el. Az illető észtert előnyös szabad formában használni a szolvolízishez (nem savaddíciós sója formájában), különösen a 2’-észtercsoport szolvolízise esetében. p) Az egyes származékok, nevezetesen az I általános képletű szabad bázisok és észtereik savaddíciós sói átkerülnek a termékbe tekintettel a találmányra. Az előbb leírt eljárások közül sokban a kiindulási anyag savaddíciós sói is használhatók. Megfelelő izolálási eljárások alkalmazásával lehetséges az illető termék savaddíciós sóját kapni. A szabad vegyületek (az I általános képletű szabad bázis vagy észterek) jól ismert eljárásokkal alakíthatók savaddíciós sóikká a vegyületeknek - esetleg vizet is tartalmazó — szerves oldószerben (például etanolban, acetonban) a kívánt savval vagy sójával történő reagáltacásával, esetleg a reakciókeveréket enyhén savasiá tevő kismennyiségű sav jelenlétében. A következő példákat közöljük a találmány szerinti eljárás legjobbnak vélt kiviteli alakjainak szemléltetése céljából. Ezek azonban nem úgy értelmezendők, hogy a találmány oltalmi köre csak ezekre korlátozódik. 1. Példa 12,13 -dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin 15 g kálium-jodid 30 ml ecetsavval készült oldatát forrásig melegítjük. Cseppenként hozzáadjuk 6 g rozamicin 18 ml ecetsavval készült oldatát, és az elegyet 55 percen át visszaforraljuk. Az oldatot lehűtjük, és körülbelül 180 g jégre öntjük, majd a pH-t körülbelül 9-re állítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal. Etilacetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumokat lúgos nátrium-tioszulfát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a címvegyületet tartalmazó maradékot kapjuk. A) A maradékot szilikagélen kromatografáljuk J7c metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egy vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és kloroform-hexán elegyből kristályosítjuk, így a címvegyületet kapjuk. Súlyállandóságig szárítjuk. Olvadáspont: 109—111 °C, [ú]d = —33° fetanol), 283 nm (e 21,700). Magmágneses rezonancia vizsgálatok és nukleáris Overhauser effektus vizsgálatok alapján a vegyület 12,13-transz sztereoizomer. b) A kromatográfiás oszlop elúcióját tovább folytatjuk ugyanezzel az oldószereleggyel, így az előbb leírt vegyületnek egy polárosabb vegyülettel alkotott keverékét kapjuk. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és újra kromatografáljuk szilikagélen ugyanezt az oldószerelegyet használva. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egyesítjük a frakciókat, így további mennyiséget nyerünk az előbb leírt vegyületből. Az elúciót folytatva kevés polárosabb komponenst tartalmazó frakciókat nyerünk. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A maradék a polárosabb vegyület. [a]D = +34° (etanol), Xj^o« 288 nm (e 14,300). Magmágneses rezonancia vizsgálatok, és nukleáris Overhauser effektus vizsgálatok alapján ez a vegyület a 12,13-cisz sztereoizomer. 2. példa 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-sztearát só 100 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint (transz izomer) feloldunk 5 ml etanolban. Keverés közben hozzáadjuk 50 mg sztearinsav 5 ml etanollal készült oldatát. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nagyvákuumban megszárítjuk, így a címvegyületet kapjuk. [alD =-18° (etanol), X^?» 283 nm (e 22,00). 3. példa 12,13 -de zepoxi-12,13-dehidro-rozami cin-kálium-dihidrogén-foszfát só 100 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint (transz izomer) adunk 24 mg kálium-dihidrogén-foszfát 25 ml vízzel készült oldatához. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd utána megszűrjük és liofilizáljuk, így a kívánt sóhoz jutunk. Olvadáspont: 107-112 °C, [a]D = —17° (víz), XJ^OH 283 nm (e 21,000). 4. példa 12,13-dezepoxi-l 2,13-dehidro-rozamicin-2 ’-propionát 100 mg 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint (transz izomer) feloldunk 25 ml acetonban, és összesen 0,175 ml propionsav-anhidridet adunk hozzá több adagban három nap leforgása alatt. Az oldatot további egy napon át szobahőmérsékleten tartjuk, majd eldesztilláljuk az oldószert, és a maradékot hideg híg ammónium-hidroxid oldattal eldörzsöljük. A terméket szűrjük, és kloroformban való feloldás után rövid szilikagél oszlopon való átszűréssel tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, és maradékként a címvegyületet kapjuk, olvadáspont: 90-94 °C, X“|°H 283 nm (e 20,800), tömegspektrum: M+ 621. 5. példa 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-2’-acetát 1,13 g 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicint (tranz izomer) feloldunk 15 ml acetonban, és 240 mg ecetsav-anhidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 15 órát kevertetjük, utána az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
