176328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiokarbamin-származékok előállítására
7 176328 8 elegyből átkristályosítjuk, S-[6-(l-/3-metil-4,5-dioxo-2-tioxoimidazolidin-l -il/)-hexil]-izotiokarbamid-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 131— 133 °C. Elemzési eredmények Cj 1H18N4 02S2'HBr összegképletre t számított:C 34,5%, H 5,0%, N 14,6%, S 167,7%, talált: C 34,8%, H 5,0%,N 14,7%, S 16,5%. (iíi) Az S-[6-(l-/3-metil-4,5-dioxo-2-tioxoimidazolidin-l-il/)-hexil]-izotiokarbamidot az 1. (iíi) példában leírt módon lúgos hidrolízisnek vetünk alá, majd vízből átkristályosítjuk a terméket, S-[6-(N’-meti]tioureido)-hexil]-izotiourónium-acetát-monohidrátot kapunk az 1. példa szerinti kitermeléssel, amelynek olvadáspontja 105-108°C. Elemzési eredmények C9H20N4S2•CHsCC^H-I^O összegképletre: számított: C 40,5%, H 8,0%, N 17,2%, S 19,6%, talált: C 40,3%, H 8,0%, N 17,0%, S 19,6%. 3. példa S-[3-(N’-Metiltioureido)-propil]-izotiourónium-acetát Az 1. (i) példa szerinti módon eljárva 1,3-dibróinpropánt reagáltunk 1-metil-2-tioxo-imidazolidin-4,5-dionnal. így l-(3-brómpropil)-3-metil-2tioxo-imidazolidin-4,5-diont kapunk. Ezt az 1. (ii) példa szerinti módon tiokarbamiddal reagáltatjuk, így S-[6-(l-/3- -metil-4,5-díoxo-2-tioxo-imidazolídin-l-il/)-propiI]-izotiokarbamid-hidrobromidot kapunk. Ez utóbbi vegyületet az 1. (iii) példa szerinti módon hidrolizáljuk és a terméket vízből átkristályosítjuk, így az 1. példa szerinti kitermeléssel a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 141-143 °C. Elemzési eredmények C6H14N4S2*CH3COOH öszszegképletre: számított: C 36,1%, H 6,8%, N 21,0%, S 24,1%, talált: C 36,2%, H 6,8%, N 21,2%, S 23,8%. 4. példa S-[4-(N'-Metiltioureido)-butil]-izotiourónium-hemiszulfát Az 1. (i) példa szerinti módon eljárva 1,4-dibrómbutánt 1 -metil-2-tioxo-imidazolidin-4,5-dionnal reagáltatunk, így 1 -{4-brómbutil)-3-metil-2-tioxo-imidazilindin-4,5-diont kapunk, ezt tiokarbamiddal reagáltatjuk az 1. (ii) példa szerinti módon, ekkor S-[4-(l-/3-metil-4,5-dioxo-2-tioxoimidazolidin-l-il/)-butilj-izotiokarbamid-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 113—114 °C. Ez utóbbi vegyületet az 1. (iii) példa szerinti módon hidrolizáljuk és feldolgozzuk, és ioncserélő oszlop segítségével (szulfát alakú Amberlite IRA 400) szulfáttá alakítjuk, így a címben szereplő vegyületet kapjuk higroszkopikus amorf szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 63-65 °C. 5. példa S-(5-/N’-Ciano-N”-metilguanidino/-pentil)-izotiourónium-acetát (i) 20 g 5-aminopentán-l-01 és 25 g N-ciano-N’,S-dimetilizotiokarbamid 130 ml piridinnel készített elegyét 14 órán át melegítjük gőzfürdőn, majd szárazra pároljuk és a maradékot kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk. így 15,7 g N-ciano-N’-(5-hidroxipentil)-N”-metilguanidint kapunk. Az átkristályosított minta olvadáspontja 116—119 °C. Elemzési eredmények C8H] 6N4 O összegképletre: számított: C 52,2%, H 8,8%, N 30,4%, talált: C 51,9%, H 8,8%, N 30,3%. (ii) 8,0 g N-ciano-N’-(5-hidroxipentil)-N”-metilguanidin 40 ml piridinnel készített oldatához keverés közben, — 10°C-on részletekben hozzáadjuk 9,11 g p-toluol-szulfonilklorid 40 ml piridinnel készített oldatát. A reakcióelegyet 40 órán át keverjük 2 °C hőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A vizes keveréket kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat híg sósav-oldattal mossuk és bepároljuk. így 6,3 g 5-(N’-ciano-N ”-metilguanidino)-pentil-p-toluolszulfonátot kapunk narancsszínű olajszerű anyag alakjában. (iii) 6,3 g 5-(N’-ciano-N”-metilguanidino)-pentil-p-toluolszulfonát, 1,42 g tiokarbamid és 50 ml aceton elegyét 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az acetont dekán táljuk, a visszamaradó olajszerű anyagot kis térfogatmennyiségű vízben feloldjuk és ioncserélő oszlopon bocsátjuk át (acetát alakú Amberlite 400). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 2,1 g (hozam: 37%) a címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C. 6. példa - Gyógyászati készítmény Alkotórész Mennyiség S-[6-(N’-metiltioureido)-hexil]-izotiourónium-hemiszulfát 100 mg szacharóz 50 mg keményítő 15 mg talkum 4 mg sztearinsav 2 mg Az alkotórészeket megszitáljuk, összekeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük. 7. példa - Gyógyászati készítmény Alkotórész Mennyiség S-[6-(N’-metiltioureido)-hexil]-izotiourónium-hemiszulfát 125 mg laktóz 75 mg Az alkotórészeket megszitáljuk, összekeverjük és kemény zselatin kapszulába öntjük. A többi I általános képletű vegyületet is a 6. és 7. példa szerinti módon készíthetjük el gyógyászati készítménnyé. A fenti példákban ismertetett módon készített gyógyászati készítményeket a fentiekben megadott adagokban alkalmazhatjuk hisztamin H2 -receptorok blokkolására és gyulladás megszüntetésére. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I. általános képletű izotiokarbamidszármazékok és sóik előállítására — ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
