176328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiokarbamin-származékok előállítására
3 176328 4 ben n értéke 5 vagy 6. A találmány oltalmi körébe tartozó különösen értékes vegyületek az alábbiak: S—[6—(N’-metiltioureido)-hexil]-izotiokarbamid, S-fS-iN’-metiltioureidoj-pentilj-izotiokarbamid, S —[ 5 —(N ’-ciano-N ’ ’-metilguanidino)-pentil]-izotiokarbamid és S-[6-N’-ciano-N”-metilguanidino)-hexil]-izotiokarbamid. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az 1 általános képletű vegyületeket, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol n és X a fenti jelentésű, és R2 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel és A jelentése halogénatom, R’ jelentése hidrogénatom, amikor X =NCN csoportot képvisel és R’ valamely alkalmas tiokarbamid védőcsoportot jelent, amikor X jelentése kénatom, tiokarbamiddal kezelünk és ha X jelentése kénatom, ezt követően az R’ védőcsoportokat eltávolítjuk. A tiokarbamiddal végzett reakciót előnyösen lényegében vízmentes körülmények között valósítjuk meg. A reakciót előnyösen valamely alkalmas közömbös oldószer, például aceton jelenlétében végezzük, megnövelt, például 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Az előnyös tiokarbamid védőcsoportok azok, X ti amelyekben -N-C-NR csoport 2-tioxo4,5-imidazo/ I R’ R’ lidindion csoportot képez. Ezeket a védőcsoportokat enyhén lúgos körülmények között, például valamely vizes alkoholban ammóniumhidroxiddal végzett kezeléssel távolítjuk el. A kiindulási anyagként alkalmazott olyan H általános képletű vegyületeket, ahol X =NCN csoportot és R2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, a csatolt rajz szerinti 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A ÍV, V és VI általános képletben Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Eljárhatunk úgy, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — ahol X =NCN csoportot jelent — valamely III általános képletű aminoalkanollal reagáltatunk és a kapott V általános képletű vegyületet ismert módszerekkel, például piridinben p-toluolszulfonilkloriddal végzett kezeléssel VI általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A IV általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy dimetil-N-cianoditioimidokarbonátot vagy 1-nitro-2,2-bisz(metiltio)etilént először egy egyenérték III általános képletű aminnal, majd valamely rövidszénláncú alkilamin feleslegével reagáltatunk. Azokat a II általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben X kénatomot jelent és mindkét R’ csoport 2-tioxo4,5-imidazolidindion gyűrű részét képezi, a csatolt rajz szerinti 2. reakcióvázlat értelmében állíthatjuk elő. Ekkor valamely IX általános képletű vegyületet - ahol R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - oxalilkloriddal reagáltatunk, és a kapott X általános képletű vegyüle tét vízmentes lúgos körülmények között valamely A(CH2)nA általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba, ahol n és A a fenti jelentésű, így valamely XI vagy XII általános képletű vegyületet kapunk, ahol Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Nyilvánvaló, hogy legalább két mól ekvivalens A(CH2)„A általános képletű vegyületet kell felhasználni a XI általános képletű vegyületek előállítására, ha kiindulási anyagként olyan X általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R3 hidrogénatomot jelent. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyeket mindkét R’ csoport 5,5-dialkil-2-tiobarbiturát gyűrű részét képezi, oly módon állítjuk elő, hogy valamely IX általános kééletű vegyületet dietil-2,2-dialkilmalonáttal íeagáltatunk, majd az előző bekezdésben ismertetett reakciókat valósítjuk meg. Az I általános képletű vegyületek blokkolják a hisztamin H2-receptorokat, azaz gátolják a hisztamin olyan biológiai hatásait, amelyeket az „antihisztaminok”, így a mepiramin nem gátol, a burimamid azonban igen. Azt találtuk például, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják a gyomorsav hisztaminnal serkentett elválasztását metánnal érzéstelenített patkányok átáramoltatott gyomrában 0,5-256 pmol/kg adagok intravénás beadása esetén. Ezt az eljárást ismertetik Ash és Schild a fentiekben ismertetett irodalmi helyen. A találmány szerinti vegyületek hisztamin H2-antagonista hatását az is szemlélteti, hogy a hisztamin egyéb olyan hatásait is képesek gátolni, amelyeket Ash és Schild fentiekben ismertetett cikke szerint nem a hisztamin H1-receptorok közvetítenek. így például gátolják a hisztamin hatását izolált tengerimalac pitvaron és izolált patkány uteruson. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják az alap gyomorsav elválasztását és azt is, amelyet a pentagasztrin vagy élelem serkent. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállitható vegyületek a szokásos próbákon, így a patkánymancs ödémában vagy a tengerimalac ultraibolya sugárzás hatására létrejött erythema próbájában gyulladásgátló hatást is mutatnak. Az elsőként említett próbában az ödémát valamely ingerlő szerrel váltjuk ki és az utóbbiban a tengerimalac szőrtelenített bőrét ultraibolya sugárzás hatásának tesszük ki, amely erythemát okoz. Az I általános képletű vegyületek bőr alá injektált adagjai csökkentik az első próbában a patkánymancs térfogatát, és az utóbbi pró bábán csökkentik a tengerimalac erythema intenzitását. A tengerimalac ultraibolya erythema próba egy módosítása szerint csak a fül teljes felületét sugározzuk be és termisztorral mérjük a fül hőmérsékletét. Körülbelül 0,1 mmól/kg mennyiségű I általános képletű vegyület bőr alá történő injektálása esetén tengerimalacon csökken a fül ultraibolya sugárzás által kiváltott hőmérséklet emelkedése. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aktivitásának mértékét azzal a hatásos adaggal szemléltetjük, amely a gyomorsav elválasztás 50%-os gátlását eredményezi érzéstelenített patkányon és azzal az adaggal, amely a hisztaminnal indukált tachycardia 50%-os gátlását váltja ki izolált tengerimalac pitvaron. Gyógyászati célra a találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag aktív vegyületeket általában gyógyászati készítmény alakjában adagoljuk, amely hatóanyagként vagy főhatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addiciós só alakjában, vala5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
