176276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiallergiás hatású o-hidroxi-benzofenonok és származékainak valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 176276 6 és légzőszervi stimulálóként is. A vegyületek toxicitása alacsony. A találmány szerint előállított vegyületeket, illetve a belőlük előállított készítményeket különböző módon adagolhatjuk és különféle formákban készíthetjük ki. Az adagolás orális, rektális, topikális, parenterális úton, például folytonos vagy megszakított intra-artériális infúzió útján történhet, például tabletta, szögletes tabletta, nyelv alá helyezhető tabletta, zacskó, ostyátok, elixir, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, például 1—10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazó bázis formájában, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, fiziológiailag elfogadható injekciós oldat és szuszpenzió formájában és injekciós oldatokhoz használatos hordozókon adszorbeált, sterilen töltött porok formájában. Előnyösen a készítményeket dózis egység formájában állítjuk elő, előnyösen minden dózis-egység 5—500 mg (5—50 mg parenterális adagolás esetén) 5—50 mg inhalálás esetén és 25—500 mg orális és rektális adagolás esetén) hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis általában 0,5-300 mg/kg, előnyösen 0,5—20 mg/kg, bár természetesen az I általános képletű hatóanyag(ok) mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés körülményeitől és a beteg állapotától és a hatóanyag adagolásának módjától, valamint a hatóanyag megválasztásától függően és így a napi dózis fent megadott mennyisége változhat. A leírásban a „dózis egység” kifejezés fizikailag összefüggő egységet jelent, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz általában egy gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve, a hatóanyag mennyisége olyan, hogy egyszeri adagoláshoz egy vagy több ilyen egységre van szükség vagy többszörös egységek, mint például rovátkolt tabletták esetén a tablettának legalább egy részét, negyedét vagy a felét kell egyszeri alkalommal beadagolni. A találmány szerint előállított készítmények legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak hordozóval összekeverve vagy hígítva. Emészthető hordozóval együtt kapszula formájában és zacskóban, papírban vagy más tartóban, például ampullában vannak elhelyezve. A hordozó-, vagy hígítószer lehet szilárd, féiig-szilárd vagy folyékony, amely a hatóanyag oldószeréül, segédanyagául vagy közegéül szolgál. A következő hordozókat vagy hígítószereket használjuk például a találmány szerint előállított készítményeknél: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitál, mannitol, propilén-glikol, folyékony paraffin, fehér lágy paraffin, kaolin, szüícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát, kovasav, polivinil-pirrolidin, cetosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxilezett észterek, teobróma olaj, arachis olaj, alginátok, tragant gumi, zselatin, szirup B. P., metil-cellulóz, polioxi-etilén-szorbitán-monolaureát, etil-laktát, metil- és propil-hidroxi-benzoát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszkviolát, oleil-alkohol és hajtóanyagok, például triklór-mono-fluor-metán, diklór-tetrafluor-metán. Tablettáknál kenőanyagot is célszerű alkalmazni, hogy megakadályozzuk a por alakú hatóanyag beragadását a tablettázógépbe és megkötődését a festékekben. Ilyen célból alumínium-, magnézium- vagy kalcium-sztearátot, talkumot vagy ásványolajat lehet használni. A találmányt a következő példák illusztrálják: 1. példa 4’-Klór-5 -etil-2-hidroxibenzofenon 267 g alumínium-kloridot több mint 30 percig részletekben hozzáadunk 122,1 g 4-etil-fenil és 140 ml 4-klórbenzoil-klorid 800 ml száraz 1,1,2,2- -tetraklóretános kevert oldatához. Az elegyet 22 órán keresztül keverés közben 105 °C-ra melegítjük és lehűtés után 600 g jég és koncentrált sósav elegyét adjuk lassan hozzá. Élénk reakció játszódik le és kis anyag veszendőbe megy. A maradék anyagot elválasztjuk, a vizes frakciókat kétszer 200 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és sötét olajat kapunk, amelyet vákuumban desztillálunk, így két fő frakciót kapunk: B (17,4g) 150—160 °C, 0,3 Hgmm, C (110,8 g), 160-168 °C, 0,3 Hgmm. A cím szerinti vegyületet —20 °C-ra való hűtés hatására kikristályosítjuk, majd n-hexánból átkristályosítjuk 0°C-on, sárga kristályos szilárd terme két kapunk, amely 35—38 °C-on olvad. Mikroanalízis: C15H13C102 képletre: számított: C =69,1%, H =5,0%, O = 13,6%, talált: C = 69,0%, H = 5,0%, Cl =13,9%. 2. példa 4-Etil-4’-fluor-2-hidroxibenzofenon 24,4 g 3-etilfenolt és 34,9 g 4-fluorbenzoil-kloridot a 2. példában leírt módon reagáltatunk egymással és 3 fő frakciót kapunk: B (ll,4g) 126-129 °C. 0,07 Hgmm, C (7,9 g), 129-132 °C, 0,06 Hgmm, D (5,9 g), 132-150 °C, 0,06 Hgmm, a kívánt izomernek mindegyik frakció a 80%-át tartalmazza. 4 g B terméket izolálunk preparatív rétegkromatográfia segítségével és 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 44 48 °C-on olvad. 3. példa 2-Hidroxi-3-etil-benzofenon 44,67 g cím szerinti vegyületet kapunk 172 g (2,2 mól) benzolból és 63,15 g (0,34 mól) 2-hidroxi-3-etil-benzoésav-kloridból. A vegyidet forráspontja 123-126 °C/0,14 Hgmm, q2d2 = 1,6081, pmax. (film) 1630 cm-1. Az 1. példában leírt módszerrel ugyanezt a vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
