176265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, baktériumellenes piperazino-kinolin-karbonsav, sói és hidrátjai előállítására
3 176265 4 l-etil.-6-fhior-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav Az 1. példa szerint előállított vegyületet 100- —200°-on vákuumban megszárítjuk, így színtelen por alakjában kapjuk az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7- -(1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat. Olvadáspont: 215-220°. Tömegspektrum: m/e = 319 (M+), 275 (M+-C02). 2. példa 3. példa 1 -etil.-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(l -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid Az 1. vagy 2. példa szerinti vegyületet etanolban feloldjuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott csapadékot kiszűijük, etanollal mossuk, és szárítjuk. Színtelen tűk alakjában kapjuk az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7- (l-piperazinil)4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrokloridot. A vegyület olvadáspontja 300° felett van. Az elemanalízis eredménye a C16Hi9N303C1F képlet alapján: Számított: C =54,01%, H = 5,38%, N =11,81%, Talált: C =53,85%, H = 5,43%, N =11,62%. 4. példa 1 -etil -6-fluor-l ,4-dihihidro-7-(l -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és hidrátja 22 g l-etil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 160 g piperazin-hexahidrát keverékét autoklávban 135-145 °-on 18,5 órán át melegítjük. Ezután a keveréket szárazra pároljuk, 10%-os nátriumhidroxidban feloldjuk, és az oldatot ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, 30%-os ecetsavban feloldjuk és szűrjük. A szűrletet 10%-os nátriumhidroxiddal semlegesítjük. Az így kapott csapadékot kiszűijük, vízzel és etanollal mossuk, és 1,5 órán át vákuumban 140—145°-on szárítjuk. Színtelen por alakjában 14 g (54%) l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 227-228°. Az elemanalízis eredménye a Ci6H18N303F képlet alapján: Számított: C =60,18%, H =5,68%, N = 13,16%, Talált: C =60,31%, H=5,70%, N = 13,24%. Ezt a vegyületet 10%-os nátriumhidroxidban feloldjuk, és ecetsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten szárítjuk. Színtelen por alakjában kapjuk az l-etil-6-flu-or-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrátot. Olvadáspont: 226—227°. Az elemanalízis eredménye a C16Hi8N303F* • 5H20 képlet alapján: Számított: C =46,94%, H =6,89%, N = 10,26%, Talált: C =47,34%, H =6,68%, N = 10,30%. 5 példa 1 -etil -6-fluor-l ,4-dihidro-7-(l -piperazinil)- 4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0,45 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-klór4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,73 g piperazin és 4 ml ß-pikolin keverékét 8 órán át 140—145°-on melegítjük. A reakciókeveréket a 4. példában leírt módon kezeljük, így színtelen por alakjában kapjuk az l-etil-6- -fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)4-oxo-kinolin-3- -karbonsavat, amelynek olvadáspontja 224—226°. Ismeretes, hogy a legtöbb, fémekkel kelátokat képező gyógyszer, így a Quinoform és az Ethambutol in vivo nem kívánatos mellékhatásokat fejt ki. Beszámoltak arról, hogy a nalidixsav kelátvegyületet képez, ha vas(III)-ionnal kezelik [Chem. Abs. 62, 15600 h (1965)]. Ha a nalixidsavat 1 mólekvivalens nátriumhidroxid jelenlétében vízben 1/3 mólekvivalens vas(III)-klorid-hexahidráttal keverték, akkor a nalidixsav 256 és 326 nm-uél levő abszorpciós maximumai a 248, illetve 311 nm rövidebb hullámhosszakra tolódtak el, és 3 :1 arányú nalidixsav-ferriion kelát-vegyületet kaptak. Ha viszont a találmány szerint előállított kinolin-karbonsavat kezeljük a fenti körülmények között vas(III)-ionnal, ez nem ad kelátvegyületet. A találmány szerint előállított vegyületek baktériumellenes szerekkénti alkalmasságát az alábbi kísérletek igazolják. 1. kísérlet Baktériumellenes hatás (in vitro) Az I képletű vegyület minimális gátló koncentrációját (minimum inhibitory concetration, M.I.C.) megvizsgáltuk agar-hígitásos kenési módszerrel a Pseudomonas aeruginosa négy törzsére és más kórokozó baktériumokra. Amint az I. táblázatból látható, a nalidixsav & a pipemidinsav főképpen a Gram-negatívbaktériumokra fejtett ki baktériumellenes hatást, és hatástalanok voltak számos Gram-pozitív baktériumtörzsre és a Gram-negatív Pseudomonas aeruginosa törzsekre. Másrészt az I képletű vegyület sokkal hatásosabb volt mind aGram-pozitív mind a Gram-negatív baktériumokra, mint a nalidixsav és a pipemidinsav, és sokkal hatásosabbnak bizonyult Gram-negatív baktériumokra, beleértve a Pseudomonas aeruginosát is, mint a gentamicin és a karbenicillin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
