176255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-steroidok előállítására
3 176255 4 9-fluor-llß,17a-diWdroxi-6a-metil-D-'homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion, 9-kl0r-6a-fluor-llß,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion, 6a,9-difluor-llß,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion, 6a,9-difluor-l lß-hidroxi-17a-propioniloxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű D-homo-szteroidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletű D-homo-szteroidban levő jódatomot valamely redukálószerrel, célszerűen nátrium-hidrogénszulflttal történő kezeléssel hidrogénatomra cserélünk le, vagy b) valamely, az 1,2-helyzetben telített (I) általános képletű D-homo-szteroidot — előnyösen szelértdioxiddal — az 1,2-helyzetben dehidrogénezünk, vagy c) valamely (IV) általános képletű D-homo-szteroidot — célszerűen valamely N-klór-irnidből, előnyösen N-klór-szukcinimidből, egy erős savval, előnyösen perklórsavval képezett — hipoklórossavval kezelünk, vagy d) valamely (V) általános képletű D-homo-szteroidot fluorhidrogénnel vagy sósavval kezelünk, vagy e) egy (0 általános képletű 6-fluor-, 6-klór- vagy 6-metil-D-homo-szteroid 6j3-izomerjét - előnyösen valamely savval, célszerűen sósavval történő kezeléssel — a 6a-izomerré átizomerizáljuk, vagy f) egy (VI) általános képletű D-homo-szteroidot a 6-helyzetben — előnyösen perklorilfluoriddal vagy N-klór-szukcinimiddel - fluorozunk vagy klórozunk, vagy g) valamely (I) általános képletű D-homo-szteroidban levő 17a-hidroxi-csoportot — előnyösen 1 —7 szénatomos alkanoilkloriddal — alkanoilezünk vagy h) egy (IX) általános képletű D-homo-szteroidban levő 11-oxo-csoportot a 3- és 20-oxo-csoport megvédése után - előnyösen lítium-alumínium-hidriddel — hidroxil-csoporttá redukálunk, vagy 0 egy (VI) általános képletű D-homo-szteroidba a 6-metil-esoportot bevisszük oly módon, hogy a (VI) általános képletű D-homo-szteroidot ia, 3-enaminná alakítjuk, a kapott enamint önmagában ismert módon, előnyösen formaldehiddel történő hidruximetilezéssel, majd egy savval végzett dehidratálással 6-metilén-vegyületté alakítjuk, vagy ib, sav jelenlétében egy ortohangyasavészterrel végzett kezeléssel, s a kapott 3-enoléter tetrahalogénmetánnal végzett reakciójával és a kapott trihalogénmetil-A4-3-oxo-vegyület bázissal végzett dehidrohalogénezésével dihalogénmetil-A4 -3-oxo-származékká alakítjuk, illetve ia, 3-enoléterrét alakítjuk, azt formilezzük, majd az enoléternek megfelelő 6-formil-származékot nátriumbórhidriddel redukáljuk és a kapott terméket az enoléter-csoport hasítása közben dehidratáljuk, az ia, vagy ic, változattal kapott 6-metilén-vegyületét vagy az ib, változattal kapott 6-dihalogénmetilén-terméket hidrogénező katalizátor jelenlétében 6-metil-vegyületté hidrogénezzük (a fenti képletekben R6, R9, R17a és az 1,2-helyzetben levő pontozott vonal jelentése a fentiekben megadott). Eljárásunk a) változata szerint a (III) általános képletű vegyületekben levő jódatomot redukálószerekkel (pl. nátriumhidrogénszulfit) cserélhetjük le hidrogénatomra. Eljárásunk b) változata szerint az 1,2-helyzetben telített (I) általános képletű D-homo-szteroidok dehidrogénezését önmagában ismert módszerekkel dehidrogénezőszerekkel (pl. jódpentoxid, perjódsav, szeléndioxid, 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon, klóranil vagy ólomtetraacetát stb.) végezhetjük el. Eljárásunk c) és d) változatát oly módon hajthatjuk végre, hogy a (IV) illetve (V) általános képletű kiindulási anyagot célszerűen megfelelő oldószerben (pl. valamely éterben pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, klórozott szénhidrogénben pl. metilénkloridban vagy kloroformban, valamely ketonban pl. acetonban) oldjuk és az addicionálandó reagenssel érintkezésbe hozzuk. A hipoklórossavat előnyösen in situ képezzük a reakcióelegyben pl. N-klór-amidokból vagy -imidekből (pl. N-klór-szukcinimidből) erős sav (pl. perklórsav) segítségével. A d) eljárás-változatot előnyösen (I) általános képletű 9-fluor-l lß-hidroxi-D-homo-szteroidok előállítására alkalmazhatjuk. Eljárásunk e) változata szerint az (I) általános képletű 6-helyettesített vegyületek 6j3-izomerjeinek — különösen a 60-fluor- vagy 6j3-klór-vegyületeknek — a megfelelő 6a-vegyületekké történő átizomerizálását valamely savval (különösen ásványi savval pl. sósavval) oldószerben (pl. dioxánban vagy jégecetben) történő kezeléssel végezhetjük el. Eljárásunk f) változata szerint a (VI) általános képletű szteroidok 6-helyzetben történő halogénezését önmagában ismert módon végezhetjük el. A (VI) általános képletű 6,7-telített szteroidot halogénezőszerrel (pl. valamely N-klóramiddal vagy -imiddel, pl. N-klór-szukcinimiddel) vagy elemi halogénnel halogénezhetjük flásd J. Arn. Cliem. Soc. 72, 4534 (1950)]. A 6-helyzetű halogénezést előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy egy (VI) általános képletű 6,7-telített D-homo-szteroidot 3-enol-észterré vagy 3-enoléterré (pl. 3-enol-acetáttá) alakítunk, majd a kapott terméket klórral [lásd J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960)], egy N-klór-imiddel [lásd J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960), 77, 3827 (1955)] vagy perklorilfluoriddal [lásd J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959), Chem, and Ind. 1959, 1317] hozzuk reakcióba. Fluorozószerként előnyösen trifluormetilhipofluorit is alkalmazható. A fenti halogénezési eljárásoknál adott esetben keletkező izomer-keveréket (azaz 6a- és 6/3-szteroidok keverékét) ismert módszerekkel (pl. kromatografálás) választhatjuk szét a tiszta izomerekre. Eljárásunk g) változata szerint a llß- és/vagy 17a-hidroxil-csoport acilezését önmagukban ismert módszerekkel pl. valamely acilezőszerrel (pl. egy acilkloriddal vagy -anhidriddel) savmegkötőszer (pl. piridin vagy trietilamin) és megfelelő katalizátor (pl. p-dimetilamino-piridin) vagy erősen savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében végez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
