176232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-es helyzetben helyettesített 3-amino-1H-1,2,3-benzotiadizin-1-oxid-származékok előállítására
5 176232 6 egy vagy több, a kiválasztott adagolási módnak megfelelő kísérőanyag is van. Az orális (szájon át történő) adagolásra szánt készítmények lehetnek szilárdak, mint például kapszulák, tabletták, pilulák, porok stb., vagy folyékony halmazállapotúak, mint például emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok, főzetek stb., amelyek a szokásos kísérő anyagokat tartalmazzák. Szilárd halmazállapotú készítményekhez semleges anyagokat, mint például szacharózt, laktózt vagy keményítőt használhatunk kísérőanyagként, folyékony halmazállapotú készítmények alkalmas kísérőanyaga például a víz, ásványi olajok stb. Ha vizes oldatra van szükség, akkor jól használhatjuk a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit. Mind a szilárd, mind a folyékony halmazállapotú gyógyszerformák tartalmazhatnak csúsztató-, nedvesítő-, emulgeáló- és szuszpendáló, konzerváló-, édesítő- vagy ízesítőszereket is. Parenterális (a gyomor-béltraktust megkerülő) adagolás céljaira a találmány szerinti vegyületeket valamely steril, injektálható, folyékony halmazállapotú gyógyszerformában alkalmazzuk. Például intravénás vagy más injekciók céljára a találmány szerinti vegyületek valamely nem toxikus savval képzett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) só-oldattal készült oldatát használjuk. Általában előnyös a találmány szerint vegyületeket orális úton adagolni. Orális adagolás céljára megfelelő gyógyszerkészítmény az a —. vérnyomáscsökkentő hatás kiváltására alkalmas dózisegység, amely ezen egységenként a találmány szerinti egy vagy több vegyület körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségét tartalmazza. A találmány szerinti vegyületeket az A reakciósémán feltüntetett módon állítjuk elő, ahol a reakciósémán található általános képletű vegyületékben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti és X jelentése klór- vagy brómatom. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az A reakcióséma értelmében a következőképpen járunk el: Valamely, megfelelően helyettesített V általános képletű ó-bróm-nitro-benzol-származékot valamely R1 SH általános képletű merkaptánnal reagáltatunk, és így a megfelelő VI általános képletű o-[alkil- (vagy fenil)-merkapto]-nitro-benzol-származékká alakítjuk. E vegyület nitrocsoportját például ón és sósav, vagy valamely más alkalmas redukálószer segítségével redukáljuk, és így a VII általános képletű o{alkil(vagy aril-)-merkapto]-anilint nyerjük. Az ily módon előállított aminovegyületet dimetil-anilin (DMA) jelenlétében foszgénnel reagáltatva a megfelelő, VII általános képletű izocianáthoz jutunk, amelynek valamely szekunder aminnal, például pirrolidin'nel (vagy dietil-aminnal) végbemenő reakciója a IX általános képletű helyettesített karbamid-származékot szolgáltatja. Ezen karbamid-származék peroxiddal végzett oxidációja útján a X általános képletű szulfoxidhoz jutunk. A szulfoxidot O-mezitilén-szulfonil-hidroxil-aminnal (O—MSH) reagáltatva a megfelelő, XI általános képletű helyettesített szulfoximin-származékot nyerjük. Melegítés hatására a'vegyület gyűrűzárási reakcióban a XII általános képletű 3-oxo-benzotiadiazin-l-oxiddá alakul. Klórozó- vagy brómozószerekkel, mint például foszfor-oxidkloriddal vagy foszfor-oxibromiddal kezelve a XII általános képletű vegyületet a IV általános képletű, helyettesített 3-(klór- vagy bróm)-benzotiadiazin-l-oxid-származékká alakítjuk. Ezen vegyület reakcióképes klórvagy brómatomja készségesen reagál valamely HNRSR6 általános képletű primer vagy szekunder aminnal, és így nyeljük a találmány szerinti I általános képletű vegyületet. Az aminolízis műveletét acetonitrilben, rövidszénláncú alkoholokban, klórozott szénhidrogénekben, tetrahidro-furánban, dioxánban, 1,2-dimetoxi-etánban, vagy valamely más, alkalmas oldószerben, 20 °C és 120°C közötti hőmérsékleten, és előnyösen acetonitrilben mint oldószerben, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. Az 1-es helyzetben helyettesített 1,2,4-benzotiadia-zin-oxid-vázat tartalmazó vegyöletekben, beleértve mind a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket, mind pedig az előállításukra szolgáló köztitermékeket, van egy aszimmetria-centrum, mégpedig a négy különböző csoporthoz, köztük az oxidcsoporthoz kapcsolódó tetragonális kénatom. A köztitermékként használt szulfoximid-származékokban szintén van egy tetragonális, aszimmetrikus kénatom, ezért ezek a vegyületek is királisak (tartalmaznak egy aszimmetria-centrumot). Az említett királis vegyületeket a szokásos módon választhatjuk szét optikailag aktív enantiomerjeikre. A fenti reakciósémában szereplő XI, XII, IV és I általános képletek a bennük előforduló királis kénatom szerinti mindkét enantiomert jelképezik. Nem ismeretes, hogy csak az egyik, vagy mindkét enantiomer rendelkezik-e vérnyomáscsökkentő hatással (lásd I. táblázat), és az egy vagy több aktív enantiomert tartalmazó racemátok ugyancsak alkalmazhatók vérnyomáscsökkentő szerként. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 3- Brórri-4-nitro-veratrol 750 ml 1,42-es fajsúlyú salétromsavhoz kevertetés közben, 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 100 g 4- bróm-veratrolt, miközben az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel, egy etanol-jég-elegyet tartalmazó hűtőfürdő segítségével, -8 8C és -4 °C közötti értéken tartjuk. A becsepegtetés után, továbbra is hűtés mellett, az elegyet még 10 percen át kevertetjük, majd 2500 ml vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel kimossuk, majd körülbelül 2,5 liter etanolból átkristályosítjuk, ily módon a világos-sárga színű 3-bróm-4-nitro-veratrolt nyerjük', op.: 120-122 °C, hozam: 83,4 g. Analízis: számított: C =36,67%, H =3,08%, N = 5,34%, talált: C =36,44%, H =3,05%, N = 5,97%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
