176231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4a-aril-oktahidro-1H-2- pirindin-származékok előállítására
176231 12 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-metilfenoximetil )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-i H-2- -pirindiniumszukcinát, 4a-(3-metoxifenil)-2-(3,5-dik!óibenzoilmetil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin. 4a-(3-etoxifenil)-2-[3-(3-metil-4-brómfenil)-3-hidroxi]propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-2-pirindiniumjodid, 4a-fenil-2-[3-(2-etil-6-metilfeniltio)propil]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2- -piridiniumperklorát, 4a-(3-hidroxifenil)-2-[2-{3,4 dibrómfenil)-2- -hidroxi]etil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-fenil-2-(3-feniltio)propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumcitrát, 4a-fenil-2-[3-(2-izopropilfenil)propil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2- -pirindiniummaleát, 4a-(3-etoxifenil)-2-(2-fenil-2-hidroxietil)-2.3,4,4a,5,6,7.7a-oktahidro-l H-2- -pirindiniumfoszfát, 4a-fenil-2-[2-(4-klórfenil)-2-hidroxietil]-2.3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lfl-2- -pirindiniummetánszulfonát, 4a-(3-hidroxifenil)-2-[3-(2-klór-3-brómfenil)-3-hidroxipropil]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-2-pirindin, 4a-(3-propoxifenil)-2-(2-etilbenzoiletil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2- -pirindiniumklorid, 4a-(3-etoxifenil)-2-[3-(2-klórfeníltio)propil]-2,3,4,4a,5,6,7,7a,oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-fenil-2-[ 3-( 2-etil-5-brómfenil)propil]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin, és a 4a-(3-hidroxifenil)-2-[2-(3,5-dietilfenoxi)etil]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2- -pirindiniumsztearát. Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetrikus központtal rendelkeznek, mégpedig a 4a- és a 7a-helyzetekben. A találmány szerinti eljárás kiterjed mind az egyes izomerek, mind pedig az izomerek racemát elegyeinek az előállítására egyaránt. Ezek a vegyületek gyógyszerészetileg hasznos fájdalomcsillapító és antagonista hatású vegyületek. Itt elsősorban az (I) általános képletű cisz-izomereket oltalmazzuk, mégpedig azokat a származékokat, amelyeknél a 4a-aril-csoport a molekulasík ugyanazon az oldalán helyezkedik el, mint a 7a-hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás egyaránt kiterjed a gyógyszerészetileg hatásos egyes optikailag aktív cisz-izomerekre és a cisz-izomerek racém-elegyeire, illetve ezek előállítására. Ilyen cisz-oktahidropirindin racém-párokat az egyes sztereoizomer alkotókra szétválaszthatjuk bármely, a szakterületen jól ismert módszerrel. Még abban az esetben is, ha a hasznos farmakológiai hatás az egyes sztereoizomerek egyikében rejlik, a dl-racemát még mindig használható, mivel a farmakológiailag aktív izomer ennek alkotója. Az (1) általános képletű 4a-aril-oktahidropirindinek előállításánál kiindulási anyagokként használt vegyületek eddig még nem voltak leírva és nem állíthatók elő könnyen. Az (I) általános képletű 11 4a-aril-oktahidropirindinek előállításánál 4a-aril-tetrahidro-2,6-dioxociklopenta[c]piránokat alkalmazunk kiindulási anyagokként. Ilyen kiindulási anyagokat 2-arileiklohexanonokból, így 2-fenilciklohexanonból és 2-(3-metoxifenil)ciklohexanonból, kiindulva állíthatunk elő. A dioxociklopentapirán-származékok előállítására a 2-arilciklohexanont a 2-es helyzetben valamely halogénecetsavalkilészterrel, így klórhangyasavetilészterrel reagáltatva alkilezzük valamely bázis, így nátriumhidrid, jelenlétében és így a megfelelő 2-aril-2-alkoxikarbonilmetilciklohexanont kapjuk. Hasonló módon járunk el 2-aril-2-alkenil-l-aminometilciklopentánok előállításánál is. Ebben az esetben valamely 2-arilciklohexanont először a 2-es helyzetben valamely alkenilhalogeniddel, így alliljodiddal vagy 2-butenilbromiddal alkilezünk valamely bázis, így nátriumhidrid, jelenlétében és a megfelelő 2-aril-2-alkenilciklohexanont kapjuk. Ezután mind a 2-aril-2-alkoxikarbonilmetilciklohexanonokat, mind a 2-aril-2-alkenilciklohexanonokat formilezzük a 6-os helyzetben valamely hangyasavalkilészterrel, így etilformiáttal, fémnátrium vagy -kálium jelenlétében. A kapott formilciklohexanon-származékokat ezután p-toluolszulfonilaziddal reagáltatjuk és a 6-formil-részt egy diazo-csoporttal cseréljük ki, és így 2-aril-2-alkoxikarbonilmetil-6-diazociklohexanonokat és 2-aril-2-alkenil-6-diazociklohexanonokat kapunk. Ilyen diazociklohexanon-származékokat ezután fotolizálunk, azaz körülbelül 3000 angstrom hullámhosszúságú fénnyel megvilágítunk valamely alkoholos oldószerben, így metanolban és nitrogéngáz fejlődése közben gyűrűszükítést végzünk, így 2-aril-2-alkoxikarbonilmetil-l-metoxikarbonilciklopentanonokat és 2-aril-2-alkenil-l-metoxikarbonilciklopentanonokat kapunk. Ezeket a vegyületeket ezután megszabadítjuk az észter-csoportjuktól, például hidrolizáljuk őket. A hidrolizálást vizes alkálikus közegben végezzük és így a megfelelő di- és mono-karbonsavat kapjuk. Valamely 2-aril-2 -alkoxikarbonilmetil-1 -metoxikarbonilciklopentán hidrolízise a megfelelő 2-aril-2-hidroxikarbonilmetil-1-hidroxikarbonilciklopentánt szolgáltatja. Hasonló módon valamely 2-aril-2-alkenil-l -metoxikarbonilciklopentán hidrolízise útján a megfelelő _2-aril-2-alkenil-l-hidroxikarbonilciklopentánt kapjuk. A dikarbonsavat, mégpedig a 2-aril-2-hidroxikarbonilmetil-1-hidroxikarbonilciklopentánt, ezt követően valamely savhalogeniddel, így acetilkloriddal, reagáltatjuk, ily módon ciklizáljuk és ily módon a megfelelő anhidridet, a 4a-aril-tetrahidro-2,6-dioxociklopenta[c]piránt kapjuk. Ezek a piránok a kiindulási anyagok az (I) általános képletű pirindinek előállításánál. Az (I) általános képletű 4a-aril-2-helyettesített-oktahidro-lH-2-pirindinek fájdalomcsillapító hatásúak és így fájdalomcsillapító szerek hatóanyagaiként használhatók. Ezek a szerek fájdalomérzés esetén a fájdalom csökkentésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű pirindin-származékok ható és antagonista tulajdonságokat mutatnak, így képesek a fájdalom csökkentésére emlősöknél anélkül, hogy szedésük káros megszokáshoz vezetne. E vegyületeknek az a képessége, hogy fájdalomcsillapító és antagonista hatást egyaránt kifejtenek emlősöknél, a felelős azért, hogy a kábítószerrabság, amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
