176226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-dezacetil- vagy 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-karboxamid-származékok előállítására
7 176226 8 1. példa 4-Dezacetil-4’-dezoxi-leurozidin-3-karboxhidrazid 2,55 g 4’-dezoxi-leurozidint vízmentes metanolban 30 ml vízmentes hidrazinnal reagáltatunk lezárt lombikban, 60°C-on, mintegy 18 óráig. A lombikot lehűtjük, felnyitjuk, tartalmát kiöntjük és belőle az illékony alkotórészeket lepároljuk. A 4-dezacetil-4’-dezoxi-leurozidin-3-karboxhidrazidot tartalmazó maradékot metilén-kloridban felvesszük, a metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, elválasztjuk és szárítjuk, és a metilén-kloridot vákuumban lepárolva amorf port kapunk a következő jellemzőkkel: IR-maximumok: 3440 cm "* (N—H) 1735 cm'1 (COO) 1675 cm'1 (CON), Molekulaion-spektrum, m/e = 752 (összhangban a C43Hs6N606 tapasztalati képlettel), NMR-spektrum: 63,78 (ArOCH3) 3,58 (C18COOCH3) 2,77 (N-CH3) 4,15 (C4-H) 2. példa 4-Dezacetoxi-vinblasztin-3-N-(2-hidroxi-etil)-karboxamid Az 1. példa eljárása szerint 4-dezacetoxi-vinblasztint metanolban vízmentes hidrazinnal reagáltatunk lezárt csőben, 46 °C-on, 3 napig. Az így kapott 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-karboxhidrazidot az 1. példa módszerével izoláljuk és tisztítjuk. A vegyület fizikai jellemzői a következők: pKa = 5,61 és 7,38, UV-spektrum: Xmax =215 és 267 nm, IR-spektrum csúcsok: 3450 cm'1 (N—H) 1725 cm'k (COO) 1580 cm'1 (CON), Molekulaspektrum m/e = 252, 411, 355, 244, 154, Molekulaion M+ = 752, megegyezően a C43H56N606 tapasztalati képlettel. A vegyület cserszínü amorf por. A 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-karboxhidrazidot a megfelelő karboxaziddá alakítjuk át sósavas oldatban, 0°C-on, nátriumnitrit segítségével. Utána a reakcióelegyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat feleslegével meglúgosítjuk. A vizes oldatot kétszer metilén-dikloriddal extraháljuk. 1,2 g 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-karboxazidot tartalmazó oldathoz 5 ml etanol-amint adunk. A reakcióelegyet tartalmazó edényt lezárjuk és fénytől védjük. Szobahőmérsékleten 1 napig állni hagyjuk, a lombikot felnyitjuk és az illékony alkotórészeket a reakcióelegyből vákuumban eltávolítjuk. A 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-N-(2-hidroxi-etil)-karboxamidot tartalmazó maradékot metilén-dikloridban oldjuk és a metilén-dikloridos réteget többször vízzel mossuk. A metilén dikloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etanol/etil-acetát 3 :1 elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-N-(2-hidroxi-etil)-karboxamid cserszínü amorf anyag a következő fizikai jellemzőkkel: Molekulaion M+ = 781, összhangban a Q5H59N5O7 tapasztalati képlettel: IR-spektrum csúcsok: 3420 cm'1 (NH) 1735 cm'1 (COO) 1665 cm'1 (CON) A szulfátsót etanolos kénsavoldattál 3,8-4,2 pH-tartományban állítjuk elő. A szulfátsó kinyerése céljából az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk. A fenti eljárás szerint eljárva, 4-dezacetoxi-vinblasztín-3-karboxamidot állítunk elő, a megfelelő karboxazidnak ammóniával etanolos oldatban végzett reakciójával. A 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-karboxamit cserszínű amorf por, melynek fizikai állandói a következők: Molekulaion-spektrum, M+ = 737 (összhangban a C43H5SN506 tapasztalati képlettel), további maximumok 737, 396, 295 és 154, IR-spektrum csúcsok: 3510 és 3400 cm'1 (amid-NH2) 1725 cm'1 (COO) 1690 cm'1 (CON). A fenti eljárás szerint eljárva, 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-N-izopropil-karboxamidot állítunk elő a 4-dezacetoxi-vinblasztín-3-karboxazidból izopropilaminnal. A termék cserszínű amorf anyag és fizikai állandói a következők: Molekulaion-spektrum, m/e = 779 (összhangban a C46H61N506 tapasztalati képlettel), IR-spektrum csúcsok: 3410 cm'1 (NH) 1730 cm'1 (COO) 1675 cm'1 (CON) NMR-spektrum: dubletek= 1,18 (izopropil-metilek) és 6,89 (amid-hidrogén) értékeknél. 3. példa 4-Dezacetil-3’-hidroxi-vinblasztin-3-N-metil-karboxamid Az 1. példa eljárása szerint vinkadiolint hidrazinnal reagáltatva a megfelelő 3-karboxhidrazidot állítjuk elő. Ezután a hidrazidot a megfelelő karboxaziddá alakítjuk át a 2. példa módszerével és az azidot metil-aminnal reagáltatjuk az említett példa eljárása szerint. 1500 mg vinkadiolint 25 ml vízmentes hidrazinnal reagáltatunk vízmentes metanolban. A reakcióelegyet zárt edénybe helyezzük és 50 °C hőmérsékleten 12 napon át melegítjük. Az illékony komponenseket vákuumban ledesztillálva 4-dezacetil-3 ’-hidroxi-vinblasztin-3-karboxhidrazidot kapunk. Ehhez 50ml In vizes sósavoldatot adunk és a kapott oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakcióelegyhez 140 mg nátriumnitrátot adunk, és a reakcióelegyet 10 percen át keverjük 0° hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután hideg 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
