176144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin analógok előállítására
11 176144 12 általános képletű vegyületeket — ebben a képletben a jelek a fent megadott jelentésűek, és a jelölt szén-szén kettős kötés transz-helyzetű — az LII általános kép\ letű vegyületekből — ebben a képletben Z / \H csoportot jelent, R11 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és a többi jel a fenti jelentésű —•, azaz az LIIB általános képletű vegyületekből — ebben a képletben a jelek a fent megadott jelentésűek, és a kettős kötés transzhelyzetű — a XXXI vagy XXXII általános képletű vegyületak XXX általános képletű vegyületekké történő átalakítására ismertetett módon állíthatjuk elő. Az LII általános képletű vegyületeket, amelyek kép\ /OH létében Z 'pC:' csoportot jelent, és a többi jel a / \H már megadott jelentésű, azaz az LIIC általános képletű vegyületeket — ebben a képletben a jelek a fent megadott jelentésűek, és a kettős kötés transz-helyzetű, az Lili általános képletű vegyületekből — ebben a képletben a jelek a fent megadottak — egy LIV általános képletű Utiumvegyülettel — ebben a képletben R12 és R13 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent — például lítiumdihidropropilamiddal reagáltatva, majd a kapott LV általános képletű lítiumvegyületet — ebben a képletben a jelek a fent megadottak, és a —COOR1 általános képletű csoport, ha az LIII általános képletű vegyületben R1 hidrogénatom, —COOLi csoport, és az —OR11 általános képletű csoport ha az LIII általános képletű vegyületben R11 hidrogénatom, —OLi csoport — CgHjSeBr képletű benzolszelenenilbromiddal vagy difeniídiszeleniddel vagy R14SSR14 általános képletű dialkildiszulfiddal vagy difenildiszulfiddal — ebben a képletben R14 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent — reagáltatjuk, a kapott közbülső vegyületet hidrolizáljuk, és az így kapott LVI általános képletű vegyületet — ebben a képletben Q —SeC6H5 csoportot vagy —SR14 általános képletű csoportot jelent, ahol R14 a fenti jelentésű, és a többi jel a már megadott — hidrogénperoxiddal Vagy nátriumperjodáttal kezeljük, majd a kapott LVII általános képletű vegyületet — ebben a képletben a jelek a fent megadottak — elbontva a ciklopentán-gyűrű 8-helyzetéhez Q=0 kapcsolódó,.'^\j£//N'\//\.CC>OR1 általános képletű csoportot/\ /X^XCOOR1 általános képletű transz-A2 csoporttá alakítjuk, ahol R1 a fenti jelentésű. Az LIII általános képletű vegyület és az LIV általános képletű lítiumozott amin közötti reakciót szerves oldószerben végezzük, például ha R1 alkilcsoportot jelent, akkor az LIII általános képletű észter tetrahidrofurános oldatát hozzácsepegtetjük az LIV általános képletű amin tetrahidrofurános oldatához alacsony hőmérsékleten, például —78 °C-on, vagy ha R1 hidrogénatomot jelent, akkor az LIII általános képletű sav tetrahidrofurános oldatát hozzacsepegtetjük az LIV általános képletű amin tetrahidrofurános oldatához alacsony hőmérsékleten, például 0 °C-on hexametilfoszfotriamid jelenlétében, és az LIII és LIV általános képletű vegyületek mólaránya a reakciókeverékben célszerűen olyan, hogy egy LV általános képletű lítiumvegyületet kapjunk. Ha egyik reagensként prosztaglandin-észtert használunk, akkor a prosztaglandin-oldatnak az amin-oldathoz való hozzáadása után a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük, és így az LV általános képletű lítiumvegyület oldatát kapjuk. Ha egyik reagensként a szabad prosztaglandinsavat használjuk — R1 hidrogénatom —, akkor a reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverve kapjuk az LV általános képletű lítiumvegyület oldatát. Az LV általános képletű lítiumvegyület és a benzolszelenenilbromid, difenildiszelenid vagy a dialkil- vagy difenildiszulfid közötti reakciót előnyösen tetrahidrofuránban, hexametilfoszfotriamidban, dietiléterben, n-hexánban vagy n-pentánban vagy ezek keverékében, előnyösen tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, ha R4 az LV általános képletben alkilcsoport, például —78 °C-on, vagy ha az LV általános képletben R1 hidrogénatom, akkor 0 °C-on hajtjuk végre. A fent leírt módon kapott lítiumvegyület oldatához tehát hozzáadjuk a benzolszelenenilbromid, difenildiszelenid vagy dialkil- vagy difenilszulfid tetrahidrofurános oldatát, miközben mindkét oldat hőmérséklete —78 °C vagy 0 °C attól függően, hogy az LV általános képletű észtert vagy savat használjuk. Ezután a reakciókeveréket ha az LV általános képletben R1 alkilcsoport, —78 °C-on keverjük (a) 1 óra hosszat, ha a szelenium-vegyület a reagens vagy (b) 30 percig, ha a diszulfid-vegyület a reagens, majd szobahőmérsékleten, például 15 °C-on 30 percig, vagy ha az LV általános képletben R1 hidrogénatom, szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután például kevés telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk a reakciókeverékhez a közbülső prosztaglandin-vegyület hidrolizálására és az LVI általános képletű vegyületet etilacetáttal extraháljuk. Kívánt esetben a közbülső vegyületként kapott LVI általános képletű észtert, amelynek képletében R1 alkilcsoport, alkalikus körülmények között a megfelelő LVI általános képletű savvá, azaz ahol R1 hidrogénatom, hidrolizálhatjuk. Az észternek savvá történő hidrolízisét lúgos körülmények között vizes alkálifém-, például kálium- vagy nátrium-hidroxiddal vagy -karbonáttal vízzel elegyedő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1—4 szénatomos alkanolban, amilyen a metanol, végezhetjük. Ha az LVI általános képletű termék olyan vegyület, amelynek képletében Q —SeC6H5 csoportot jelent, akkor a terméket 5—7 egyenérték hidrogénperoxiddal etilacetát és tetrahidrofurán vagy metanol elegyében 30 °C-on vagy ez alatt, vagy 5 egyenérték nátriumperjodáttal kevés szénatomos alkanolban, előnyösen metanolban és vízben 20 °C alatt körülbelül 24 óra hoszszat reagáltatjuk, és így olyan LVII általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében —Q=0 —Se(OX^6H5 csoportot jelent, majd a reakciókeveréket 25—30 °C-on 1 óra hosszat keverve a termék LIIC általános képletű transz-A2 vegyületté bomlik, amelyet a reakciókeveréktől ismert módon elválaszthatunk, és kívánt esetben kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztíthatunk. Ha az LVI általános képletű teamék olyan vegyület, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
