176136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos vegyületek előállítására
11 176136 12 sékleten tartjuk. Az ily módon kapott O-etil-iminoétert az 1. példa szerint hidrolizáljuk. A kapott 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-sósavas só olvadáspontja 250 °C. Hozam : 46%. 6. példa 100 mg 10-0-benzil-6-oxa-tetraciklint (10-benziloxi-4- -dimet ilamino-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,12,12a-t rihidroxi-1,11 -dioxo-6-oxa-naftacén-2-karboxamid) 25 ml metanolban oldunk, majd 20 °C hőmérsékleten 1 atm nyomáson 50 mg 5%-os palládiumos-szén elegygyel a hidrogénfelvétel befejezéséig hidrálunk. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, ily módon 6-oxa-tetraciklint kapunk. Olvadáspont: 190—192 JC. Hozam: 80%. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2-karbamoil-metil-5-metoxi-4-kromanont hidrogénbromid ecetsavas oldatával 2-karbamoil-metil-5-hidroxi-4-kromanonná alakítjuk. Ezt követően a vegyületet benzilezzük, nitrilcsoportot alakítunk ki, Raney-nikkellel 2-formil-metil-5-benziloxi-4-kromanonná redukáljuk. A kapott vegyületet 2-fenil-2-tiazolin-5-onnal reagáltatva 2-fenil-4-[2-(5-benziloxi-kroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-ont állítunk elő, majd ezt acetondikarbonsav-monometilészter-monoamiddal reagáltatjuk és végül piridinné epimerizáljuk. Ily módon 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-10-0-benzil-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint kapunk, amit a 12a szénatomon hidroxilezünk, ezután a tiobenzil csoportot lehasítjuk, végül a vegyületet metilezzük. 7. példa 523 mg N(2)-tercier-butil-6-oxa-tetraciklin, 10 mg 48%-os hidrogénbromid és 15 ml ecetsav elegyét 15 percig 100 °C-ra melegítjük. A kapott elegyet vízzel és n-butanolla! kezelve 6-oxa-tetraciklint nyerünk. Olvadáspont: 190—192 C. Hozam: 75%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-kroman-4-on-2-il)-etilidén]-2- -tiazolin-5-ont acetondikarbonsav-monometilészter-mono-N-tercier-butilamiddal reagáltatunk. Ezt követően a kapott 4-tiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-l, 1 l-dioxo-6-oxa-naftacén-2-N-tercier-butilkarboxamid sztereoizomer elegyét piridines epimerizációnak vetjük alá. A kapott N(2)-tercier-butil-4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6- -oxa-tetraciklint hidroxilezzük. A kapott N(2)-tercier-butil-4-dez-dimetilamino~4-tiobenzamido-6-oxa-tetraciklint fluorszulfonsavmetilészterrel reagáltatva metiliiminoétert állítunk elő. A kapott vegyületet hidrolizálva egy 4-amino vegyületet kapunk, amit az 1 b példa szerint metilezünk. 8. példa 200 mg 12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint 150 ml metanolban oldunk, majd ehhez keverés közben 175 mg cérium (lll)-kloridnak 85 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az így kapott elegyet 2,35 ml pufferoldattal (a pufferoldat 38,3 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldat és 61,7 ml vizes glicin oldat elegyítésével készül; a glicin oldatot úgy állítjuk elő, hogy 1 liter vízben 7,505 g glicint és 5,85 g nátriumkloridot oldunk) hozzuk össze. Ezt követően 12 óra hosszat oxigéngázt vezetünk az elegyhez. Az oldatot 50 ml-re betöményítjük, majd sósavval és kloroformmal kezeljük. Ily módon 6-oxa-tetraciklint kapunk: Olvadáspont 190—192 °C. Hozam: 42%. A kiindulásként felhasznált anyagot 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklinből^z la) pld. szerinti hidrolízis segítségével állítjuk elő. A hidrolízis során kapott 4-dez-dimetilamino-4- -amino-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint metilezésnek vetjük alá. 9. példa 439 mg 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklint és 0,5 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot 80 ml metanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 100 mg 5%-os kadmium-szén elegyet adunk és 20 °C hőmérsékleten normál nyomáson telítettségig hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után 6-oxa-tetraciklint kapunk. Olvadáspont 190—192 C. Hozam: 44%. 10. példa a) 476 mg 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-hidrokloridot (az 1. példa szerint előállítva) 20 ml hangyasavban oldunk. Ehhez 0,95 g hangyasav-ecetsav-anhidridet és 70 mg nátriumformiátot adunk, majd 24 óra hosszat az oldatot 20 °C hőmérsékleten keverjük. Bepárlás után 4-dez-dimetilamino-4-formamido-6-oxa-tetraciklint kapunk. Hozam: 42%. b) 467 mg 4-dez-dimetilamino-4-formamido-6-oxa-tetraciklint 400 mg nátriumcianoborhidridnek 80 ml metanollal készült elegyével 1 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd híg sósav-oldattal és kloroformmal kezelve 4-dez-dimetilamino-4-metilamino-6-oxa-tetraciklint kapunk. Hozam: 35%. c) 880 mg 4-dez-dimetilamino-4-metilamino-6-oxa-tetraciklin, 252 mg dimetilszulfát, 258 mg N-etil-N,N-diizopropilamin és 25 ml dioxán elegyét 12 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A továbbiakban a szokásos módon járunk el. Ily módon 6-oxa-tetraciklint kapunk, amelynek olvadáspontja 190—192 °C. Hozam: 72%. Szabadalmi igénypont Eljárás (I) általános képletű tetraciklusos vegyületek és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, ahol Rl és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, de legalább egy hidroxil- vagy amino-csoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
