176101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(nitrozo-ureido)-poliol származékok előállítására
13 176101 14-4,5-di-0-izopropilidén-galaktit 25 ml 85%-os vizes trifluor-ecetsavas oldatát éjszakai állás után 360 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük, a kivált kristályos terméket izoláljuk, vízzel, etanollal, majd éterrel mossuk. Hozam 5,7 g, op.: 190—191,5 C (bomlás), hangyasav—víz elegyből 5 kristályosítjuk, op. : 192° (bomlás). VRK: Kieselgel G rétegen, aceton—izopropanol (1:1) elegyben, Rf=0,62. VRK: Kieselgel G rétegen, etil-acetát—víz—ecetsav (15: 2: 2)elegyben, Rf=0,25. 6. példa l,3-Bisz[3-(2-klór-etil)-N-nitrozo-ureido]-l,3--didezoxi-szcilloinozit 5. példa A módszer l,3-Bisz[3-(2-klór-etil)-N-nitrozo-ureido]-l,2,3--tridezoxi-szcilloinozit 1,86 g (0,005 mól) l,3-bisz[3-(2-kIór-etil)-ureido]-1,2,3-tridezoxi-szcilloinozit 14 ml trifluor-ecetsav oldatához 0—2 °C-on, keverés mellett, kb. 2 óra alatt 1,7 g (0,025 mól) nátrium-nitritet adagolunk. A reakcióelegyet 4 óra keverés és hűtés után 140 ml jeges vízzel elegyítjük, és további 1 óra után a kivált kristályos terméket izoláljuk, vízzel, éterrel mossuk. A kapott 1,98 g (op.: 118—- 120 °C) terméket etanolból kristályosítjuk, op. : kb. 126—127 °C (bomlás). Elemzés: C12H20N6O7Cl2. Képletre számított %: C 33,42; H 4,67; N 19,48; Cl 16,44, talált: C 33,44; H 4,81 ;N 19,14; Cl 16,31. Ms.: 431,24. B módszer 2,2 g (0,006 mól) l,3-bisz[3-(2-klór-etil)-ureido]-l,2,3- -tridezoxi-szcilloinozit 20 ml tömény sósavas oldatába keverés mellett, 0—2 °C-on, 4 órán át N203-at vezetünk. A reakcióelegyet részletekben 70 ml jeges vízzel elegyítjük, majd 30 perc után a kivált kristályos terméket izoláljuk, vízzel, éterrel mossuk. A kapott 2,3 g 1,3-bisz[3-(2-klór-etiI)-N-nitrozo-ureido]-l,2,3-tridezoxi-szcilloinozitot [op.: 114—116 °C (bomlás)], etilacetátból és etanolból kristályosítjuk, op.: kb. 126—127 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált l,3-bisz[3-(2-klór-etiI)-ureido]-l,2,3-tridezoxi-szcilloinozitot az alábbi módon állítjuk elő: 5,9 g (0,036 mól) l,3-diamino-l,2,3-tridezoxi-szcilloinozit [Minoru Nakasima és mtsai, Liebigs Ann. Chem., 689, 235 (1966); H. E. Carter és mtsai, J. Am. Chem. Soc., 83, 3723 (1961)] 150 ml vizes oldatához erőteljes keverés mellett, 0—2 °C-on 7,9 g (0,075 mól) 2-kIór-etil-izocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyből 3,5 óra keverés és hűtés után kivált kristályos terméket izoláljuk, vízzel, etanollal, majd éterrel mossuk, hozam 11,7 g, op. : 194—196 °C, hangyasav—víz elegyből kristályosítjuk, op. : 201—203 °C (bomlás). 10 3,89 g (0,01 mól) l,3-bisz[3-(2-klór-etil)-ureido]-l,3--didezoxi-szcilloinozit 46 ml vízmentes trifiuor-ecetsavas oldatához erőteljes keverés mellett, 0—2 °C-on, kb. 2 óra alatt 4,8 g (0,07 mól) nátrium-nitritet adagolunk. A reakcióelegyet 3 óra keverés és hűtés után részletekben 15 400 ml jeges vízzel elegyítjük, és további 1 óra keverés után a kivált kristályos terméket izoláljuk, vízzel, kevés etanollal és éterrel mossuk, hozam 4,35 g, op. : 137—■ 142 °C (bomlás). A nyers terméket Kieselgel 40 oszlopon aceton—éter (8:2) eleggyel kromatografáljuk, az 2o Rf=0,7 terméket elkülönítve (3,5 g), acetonból kristályosítjuk, op.: kb. 146—150 °C (bomlás). Elemzés: C12H20N6O8Cl2. Képletre számított %: C 32,32; H 4,51; N 18,79; Cl 15,85, talált: C 32,37; H 4,55; N 18,65; Cl 15,79. 25 Ms. : 447,24. A kiindulási anyagként felhasznált l,3-bisz[3-(2-klór-etil)-ureido]-l,3-didezoxi-szcilloinozitot az alábbi módon állítjuk elő: 4,87 g (0,025 mól) l,3-diamino-l,3-didezoxi-szcilloi- 30 nozit-dihidrát [R. L. Peck és mtsai, J. Am. Chem. Soc., 68, 776 (1946)] 55 ml vizes oldatához erőteljes keverés mellett 0—2 °C-on 5,79 g (0,055 mól) 2-klór-etil-izocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyből 3,5 óra keverés és hűtés után kivált kristályos terméket leszívatjuk, víz- 35 zel, etanollal, majd éterrel mossuk, hozam 6,15 g, op. : 189—190 °C (bomlás). VRK: Kieselgel G rétegen, etil-acetát—víz—ecetsav (15:4:4) elegyben, Rf=0,33. 7. példa Gyógyszer készítmény előállítása 25 mg hatóanyag-tartalmú, orális adagolásra alkal- 45 más, gyógyászati célokat szolgáló tablettákat az alábbi összetétellel állítunk elő: l,4-bisz[3-(2-klór-etil)-N-nitrozo-ureido]-1,4-didezoxi-D,L-treit 25 mg kukorica keményítő 70 mg tejcukor 20 mg polivinilpirrolidon 2 mg talkum 2 mg kolloidális szilíciumdioxid 0,5 mg magnéziumsztearát 0,5 mg A tablettákat filmbevonattal látjuk el. átlagsúly 120,0 mg 40 A kiadásért felel: a Közgazdasági is Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.947.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 7
