176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
23 176076 24 oldathoz jégfürdőben, 0°-on, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük 0,29 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk, és ezalatt a reakciókeverék hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A csapadékként kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredékben levő D(—)-a-[3-(3,4- -diacetoxi-benzoil)-3-met il-1 -ureído]-a-feniI-ecetsav-1 - -benztriazolilésztert a következő reakcióban használjuk fel. (2) 0,50 g 6-amino-penicilIánsav 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0°-on, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,2 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és a keverést teljes feltisztulásig folytatjuk. A kapott víztiszta oldathoz hozzácsepegtetjük az (1) szakaszban kapott tetrahidrofurános oldatot, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 5—10°-on tartjuk, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 óra hosszat folytatjuk. Az oldószereket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztillálva, a maradékhoz metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 50 ml hideg n sósavat adunk, a szerves réteget elválasztjuk, hideg, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és összesen 150 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal háromszor extraháljuk. Az elválasztott vizes réteget etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-re állítottuk be, 150 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf porként 0,5 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-feniI-acetamido]-penicillánsavat kapunk. A termék vékonyrétegkromatogramjának Rf-értéke, valamint infravörös és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a 12. példában kapott termékével. 19. példa A 8. példa (2) szakasza szerint előállított D(—)-a-[3- -(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat a 18. példa szerint reagáltatva, 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Ennek a terméknek a vékonyrétegkromatográfiai Rf-értéke, valamint infravörös és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a 10. példában kapott termékével. 20. példa (1) A 9. példa (1) szakasza szerint előállított 20,0 g D( — )-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l -ureidoj-a-fenil-ecetsavat 50 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, az oldatot —15° alatti hőmérsékleten hűtjük, és keverés közben ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 5,8 ml pivalil-kloridot, majd 6,6 ml trietil-amint. További egy órai keverés után 12,8 g 6-amino-penicillánsavból előállított 6-amino-penicillánsav-trietilaminsó diklór-metános oldatát keverés közben és a hőmérsékletet — 15° alatt tartva csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejezése után a keverést egy óra hosszat tovább folytatjuk, majd a reakciókeveréket 15 ml tömény sósavat tartalmazó 10 ml hideg, tömény nátrium-klorid-oldatba öntjük. A diklór-metános réteget elválasztjuk, hideg, telített nátrium-klorid-oldattal többször mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánban eldörzsölve, 26,7 g nyers 6-[D(—)-oc-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3- -metíl-1 -ureídoj-a-feníl-acetamído-penicillánsavat kapunk. (2) Az (1) szakaszban kapott 26,7 g nyers terméket 52 ml dimetíl-formamidban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 26 ml hideg, trietanol-amint és 18 ml trietil-amint, és szobahőmérséklet és 35° között 2 óra hosszat keverjük. A reakció teljessé válása után a reakcíókeveréket 300 ml jeges víz, 39 ml tömény sósav és 140 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztva, vízzel mossuk, és hűtés közben 300 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget etil-acetáttal mossuk, elválasztjuk, és 200 ml jeges víz és 100 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Keverés közben annyi 6n sósavat csepegtetünk hozzá, hogy pH-ja 3 legyen. Az etil-acetátos réteget elválasztva, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánnal kezelve, 16 g nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 480 g Sephadex LH—20-szal (Pharmacia Fine Chemicals, svéd vállalat által gyártott, térhálósított dextrán gél hidroxi-propil-származéka) töltött oszlopon kromatografálva és az eluálásra 1: 1 térfogatarányú diklór-metán—aceton elegyet használva, fehér porként 11,2 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-peniciJIánsavat kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke, valamint infravörös, magmágneses rezonancia- és ultraibolya spektrumai és vas(III)-kloridos színreakciójának eredménye azonos a 9. példa (2) szakaszában kapott termékével. 21. példa A 7. példa (1) szakasza szerint kapott 2,3-diacetoxi-benzoil-izocianát vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 12,8 g ampicillin-hidráttal reagáltatva és az 1. példa (2) szakasza szerint kezelve 7,7 g 6-[D(—)-a-/3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja : Rf-értéke 0,41; hordozó: 60 F254jelű kovasavgél lemez (E. Merck, Darmstadt készítmény). Kifejlesztőszer: etil-acetát—etanol—ecetsav 25: 5:1 arányú elegye. Infravörös spektruma; (cm“1) 3700—2300, 1775, 1700—1620,1530, 1490, NMR spektruma (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 1,42 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,22 (1H, s), 5,3—6,1 (3H, m), 7,0—8,0 (8H, m). 22. példa A 21. példában kapott 2,0 g 6-[D(—)-«-/3-(2,3- -diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat a 2. példában leírt módon reagáltatva 1,2 g 6-[D(—)-a-/3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-1 -ureido/-a-fenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
