176075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanilhidrazon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MAGYAR SZABADALMI 176075 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1977. X. 12. (CO—346) Elsőbbsége: Franciaország: 1976.X. 13.(76 30 722) C 07 C 133/12 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1980. VI. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981. VII. 31. ' Feltalálók: Szabadalmas: Orzalesi Henri vegyész, Montpellier, Choay S. A., Párizs, Franciaország Castel Jean vegyész, Montpellier, Franciaország Eljárás új guanilhidrazon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás új guanilhidrazon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az első guanilhidrazon-származékot, nevezetesen a benzaldehid-guanilhidrazont a XIX. század végén Thiele állította elő. Ez idő óta számos guanilhidrazon-származék szintézisét ismertették. Az ismert guanilhidrazonszármazékok egy része — elsősorban a kinonokból és heterociklusos aldehidekből levezethető guanilhidrazonszármazékok — gyógyászati hatással rendelkezik. Szá- 10 mos szubsztituált guanilhidrazon-származék in vitro körülmények között baktcriosztatikus és tuberkulosztatikus hatást fejt ki; e vegyületek közé tartoznak például a p-kinonokból kialakított mono- és di-guanilhidrazonok. A többszörösen szubsztituált bisz-guanilhidrazonszármazékok maláriaellenes hatással rendelkeznek. Ismert továbbá, hogy az 5-nitro-furfuraldehid-guaníI- hidrazon baktericid hatással rendelkezik, sőt egyes szerzők vizsgálatai szerint e vegyület egéren bizonyos fokú daganatellenes hatást is mutat. A szakirodalomban arról is beszámoltak, hogy egyes bisz-guanilhidrazonok, továbbá a p-hidroxi-benzaldehid-guanilhidrazon és a p-metoxi-benzaldehid-guanilhidrazon szimpatomimetikus hatással rendelkeznek. Az aromás magban hidroxil-szubsztituenst hordozó ismert benzofenon-guanil- 25 hidrazonok fájdalomcsillapító, görcsoldó és gyulladásgátló hatást fejtenek ki, míg az aromás magban egy vagy több halogénatommal vagy halogéntartalmú csoporttal szubsztituált benzofenon-guanilhidrazonok maláriáéi lenes hatást mutatnak. E. Mütschier, J. Springer és O. Wassermann kimutatta, hogy különféle aromás karbonil-vegyületek guanilhidrazon-származékai tengerimalac máj-mitokondriumon, in vitro körülmények között monoamin-oxidáz- 5 gátló hatást fejtenek ki [Biochemical Pharmacology 19. kötet, 9—15. oldal (Pergamon Press, 1970)]. Sartorelli és munkatársai megállapították, hogy a metil-glioxál-biszfguanilhidrazon) ADN-ncl komplexeket képez, és gátolja a nuklcinsavak szintézisét [G. Mathe: „Chemotherapy of Cancer (Leukaemias, Haematosarcomas, Solid Tumours)”, 2. kiadás. Expansion Scientifique Française Ed., 1965]. E felismerés alapján Burck és munkatársai feltételezték, hogy ez a vegyület befolyásolja a sejtlégzést, és gátolja a tejsav- és malonsav-dehidro- 15 genáz enzimek működését (lásd a fent idézett G. Matheszakkönyvet). A későbbi vizsgálatok során e vegyület az akut mieloblasziikuséspromiclocítás leukémia kezelésében hatásosnak bizonyult, a leukémia egyéb formáinak kezelésében, köztük a krónikus mieloid leukémia 20 akut tüneteinek kezelésében azonban már kevésbé volt aktív. E vegyület néhány esetben a Hodgkin-kór kezelésére is alkalmas volt. Hátrányt jelent azonban, hogy a meti!-glioxál-bisz(guanilhidrazon) adagolásakor káros bőrtünetek, emésztőszervi zavarok és felszívódási zavarok (elsősorban vércukorszint-csökkenés) lépnek fel. A találmány szerinti eljárással előállítható új guanilhidrazon-származékok értékes gyógyászati hatással, elsősorban mitózisgátló, monoamin-oxidáz-gátló és vér- 30 Iemezke-aggregációt gátló aktivitással rendelkeznek. 176075
