176073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy vastartalmú vasdextrán előállítására
3 176073 4 vegyületek is felhasználhatók. (164 864 sz. magyar szabadalmi leírás.) Más kombinált vaskomplexekben poliszacharid jellegű anyagok és kis molekulasúlyú vegyületek (pl. szorbit és citromsav) keverék vaskomplexét alkalmazzák. A vaskomplex kombinációk közül legelterjedtebb a Jectofer nevű készítmény, mely dextránnak, szorbitnak és citromsavnak vashidroxiddal képezett keverékkomplexe. A vasdextránkomplex előállításával és alkalmazásával olyan nagyszámú irodalmi hely foglalkozik, hogy a teljesség igénye nélkül, példálózó jelleggel — csupán néhány alábbi fontosabb publikációra hivatkozunk : 2 938 502 és 1 954 960 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, 1 017 422 és 1 019 513 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás, 3 093 545, 2 885 393 és 2 820 740 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A fenti eljárások során általában hidrolizált dextrint vizes oldatban valamely vízoldható ferri-sóval savas vagy többnyire lúgos közegben reagáltatnak, majd a keletkező oldható vaskomplexet túlnyomórészt oldószeres kicsapással (metanollal vagy etanollal) tisztítják, vagy dializálják. A 154 653 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a hidrolizált dextrán és ferrisó reagáltatása előtt, vagy azután a dextrán nagy mólsúlyú frakciójának mennyiségét az oldat adszorbensen történő kezelésével csökkentik. A fenti módszerekkel előállított vasdextrán komplex általában dextránnal szennyezett és a dextrán jelentős része az oldatban nem vaskomplex alakjában van jelen [J. Pharm. Pharmac, 24, 513—17 (1972); Nature, 5007, 237—9. (1965)]. Az előállítás során képződő nagymennyiségű szervetlen só (általában nátriumklorid) eltávolítása nehézkes és gyakran többszöri oldószeres kicsapást igényel. Más eljárás szerint vasdextrán kolloid vas(lIl)-hidroxid és dextrán reakciójával állítható elő (1 088 829 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás és 76/12 918 sz. japán szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a kolloid vas(IIl)-hidroxid oldat csupán rövid ideig tárolható csapadék kiválás miatt. A dextránnal történő komplexképzési reakció alatt további csapadékkiválás történik, ami vas- és dextránveszteséget okoz. Az ismert eljárásoknál tehát általában módosítatlan dextrán felhasználásával korlátozott vastartalmú (általában 50—100 mg/ml) injekciós oldatok készítésére alkalmas vasdextránt vagy módosított dextránokból nagy vastartalmú injekciós oldatok gyártására alkalmas, azonban lényegesen erősebben toxikus vasdextránokat állítottak elő. Találmányunk célkitűzése módosítatlan dextránból kiindulva a korábban ismerteknél magasabb vastartalmú és kevéssé toxikus vasdextrán készítmények előállítása. Találmányunk tárgya: eljárás nagy vastartalmú, magas vaskoncentrációjú oldatok készítésére alkalmas vasdextrán előállítására módosítatlan dextrán és vízoldható ferrisó reakciója útján oly módon, hogy 1 mól hidrolizált dextránt — 1 mól dextrán monomer glükózanhidrid-egységre számítva — 3—6 g atom vasnak megfelelő mennyiségű vízoldható három vegyértékű vassóval reagáltatunk, a képződő vízoldhatatlan vasdextránkomplexet ismert módon elválasztjuk, adott esetben ismert módon szárítjuk és ismert módon peptizáljuk, majd további mennyiségű hidrolizált dextránnal reagáltatjuk, majd a képződő vasdextrán-oldat vastartalmát kívánt esetben szűrés és dialízis útján a megfelelő, előnyösen 120—150 mg/ml értékre beállítjuk; vagy a vasdextrán-oldatból nagy vastartalmú — előnyösen 35—45 súly% vasat tartalmazó — poralakú vasdextránt megfelelő oldószerrel kicsapunk. ' Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a vasdextrán képzést két lépésben végezzük el és az első szakaszban nagy vasfelesleget alkalmazunk, úgy oldhatatlan, könnyen szűrhető és peptizálható, további mennyiségű dextránnal történő reagáltatással nagy vastartalmú vasdextrán oldatok képzésére alkalmas vasdextrán csapadék keletkezik. Eljárásunk első lépésében a hidrolizált dextránt 1 mól dextrán monomer glükózanhidrid-egységre számítva — 3—6 g atom vasnak megfelelő mennyiségű vízoldható vas-sóval hozunk reakcióba. A jelenség a komplexképzési reakció kolloid kémiai értelmezésével úgy magyarázható, hogy a hidrofób — vasoxid-hidroxid kolloid részecskék felületén kevesebb mennyiségű dextrán kötődik komplex kötéssel és ily módon vízben oldhatatlan, de igen könnyen peptizálható komplexet kapunk. Az eljárás első lépésében képződő oldhatatlan 'vasdextrán a vizes közegből minden további intézkedés nélkül simán kiválik és jól szűrhető, elektrolit-mentesre mosható. A komplex nedves állapotban heteken át számottevő változás nélkül eltartható, szemben a vas(II>. hidroxid-csapadékkal, amely órák alatt irreverzíbilisváltozást szenved. A vízoldhatatlan vasdextrán komplex szárítás után szinte korlátlan ideig károsodás nélkül tárolható. A szárítás hátránya azonban, hogy a száraz vízoldhatatlan vasdextrán nehezebben peptizálható, ill. alakítható vízoldható komplexszé, mint a nedves termék. Az eljáráshoz hidrolizált dextránt alkalmazunk. Igen jó eredményeket kaphatunk oly módon, hogy a komplexképzéshez 1500—2000 átlagos molekula-súlyú, 80%-ban 500—3500 molekulasúlyú tartományba tartozó dextránt alkalmazunk. Az eloszlást Gauss-görbe alapján statisztikusan mérjük. E célból a dextrán hidrolízisét híg, előnyösen kb. 0,01 n sósavval 0,02—0,04 határviszkozitásig folytatjuk, így 3500-nál nagyobb molekulasúlyú dextrán csupán 5—10%-os mennyiségben marad az oldatban. A hidrolizált dextránból a kis molekulasúlyú (500-nál kisebb) anyagokat dialízissel, gélszűréssel, vagy oldószeres — előnyösen metanolos — kicsapással távolijuk el. A hidrolízist magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezzük el. A komplexképzéshez bármely vízoldható ferrisót felhasználhatunk (pl. ferriklorid, ferriszulfát, ferrinitrát) különösen előnyösen ferrikloridot alkalmazhatunk. A ferrisót 1 dextrán monomer glükózanhidrid egységre számítva 3—6, előnyösen 3,75—4,5 g atom vasnak megfelelő mennyiségben alkalmazhatjuk. A hidrolízist szobahőmérséklet körüli hőfokon hajtjuk végre. A reakcióelegy pH-ját 10—11 értékre állítjuk be. A lúgositáshoz alkálifém-hidroxid (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid) vizes oldatát alkalmazhatjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a komplexképzést térhálós, oldhatatlan, sok hidroxil-csoportot tartalmazó anyag jelenlétében végezzük el. E célra pl. cellulózport, térhálós dextrángélt, térhálós dextringélt, vagy alfa, vagy béta-ciklodextringélt alkalmazhatunk. Az oldhatatlan, sok hidroxil-csoportot tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
