176066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(amino-acilamino)- és 2-amino-6-(amino-acilamino)-benzo[1,2 d,5,4-d']bisztiazolok előállítására
5 176066 6 2-amino-6-(karbetoxipiperazino-acetilamino)-benzo[l,2--d;5,4-d']bisztiazol, 2-amino-6-[(3-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[ 1,2- -d;5,4-d']bisztiazol, 2-amino-6-[(2-etil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2- -d ;5,4-d']bisztiazol, 2-amino-6-[4-(fluorfeniI)-piperazino-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 2-amino-6-[(4-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[ 1,2- -d ;5,4-d']bisztiazoI, 2-(dietilamino-acetilamino)-6-(piperidino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4-d']biszt iazol, 2.6- bisz(dimetiIamino-acetilamino)-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 2.6- bisz(dimetilamino-acetilamino)-4-klór-8-fenil-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 2.6- bisz(dimetilamino-acetilamino)-4-klór-8-metil-benzo[l,2-d;5,4-d']biszt iazol, 2.6- bisz(ciklohexilamino-acetilamino)-benzo[l ,2-d ;5,4- -d'Jbisztiazol, 2.6- biszfN/-etil-N'-(N,N-dietilamino-acetil)-amino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazoI, 2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-nitro-benzo[ 1,2-d ; 5,4-d']bisztiazol 2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-metil-8-klór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol. Az 1 általános képletű vegyületeknek egy előnyös csoportjánál Rí hidrogénatom, mindkét R2 csoport az [a] képletű csoport, R3 és R4 azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, klór- vagy brómatom, vagy metil-, metoxi-, ciano- vagy trifluormetilcsoport, R5 és R6 metil- vagy etilcsoportok, vagy a nitrogénatommal együtt piperidino- vagy piparazino-csoportot jelentenek, amely metil- vagy piperidino-csoporttal, vagy adott esetben trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal még szubsztituálva lehet, és A metiléncsoportot jelent. Kiváltképpen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R3 hidrogénatom és az R2 csoportok az [a] képletű csoportot jelentik, R3 hidrogénatom, klórvagy brómatom, R4 hidrogénatom, klór- vagy brómatom, ciano- vagy trifluormetilcsoport, R5 és R6 etilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt adott esetben metilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy piperazino-csoportot jelentenek és A metiléncsoport. A kiindulási anyagként használt 2,6-diamino-benzo[l, 2-d;5,4-d']bisztiazolok az irodalomból ismertek [H. Barnikow, H. Kunzek und M. Hofmann: J. Prak. Chem. 27, 271 (1965); J. K. Landquist: J. Chem. Soc. (C), 2212 (1967)], a többi vegyület a fenti irodalmi helyeken ismertetett eljárások alapján előállítható. Az eddig nem ismertetett II általános képletű kiindulási vegyületek az említett 2,6-diamino-benzo-bisztiazolokból előállíthatok oly módon, hogy ezeket — előnyösen melegítés közben — egy halogénsav-halogeniddel vagy -anhidriddel, vagy egy halogénkarbonsav-p-nitrofenil-észterrel reagáltatjuk. Az I általános képletű 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4- -d']bisztiazolok és savaddíciós sóik artritis és reuma ellen alkalmazható értékes gyógyszereknek bizonyultak. A B. B. Newbould eljárása szerint [Brit. J. Pharmacol. 21, 137 1963) és 24, 632 (1964)] végzett alábbi poliartritis-teszt eredményei az új vegyületek előnyös hatását igazolták. 6 db 150—160 g súlyú hlmpatkányból álló csoportokat megmértünk. A vizsgálandó vegyületek különböző dózisait orálisan adtuk be a patkányoknak, 5 csoport kezelt állatra 1 csoport kezeletlen kontrollállutot véve. Az állatok hátsó lábának kerületét megmertük, és elhalt tuberkulózisbacilusok folyékony paraffinnal készített szuszpenziójának (koncentráció 5 mg,ml) 0,2 ml mennyiségét a bal hátsó láb felületén a bőrbe injekciózva artritis-tüneteket idéztünk elő. A kísérleti vegyületeket naponta beadtuk az állatoknak egészen a 14. napig, és a hátsó lábuk kerületét meghatározott időközökben megmértük. A kezelt és nem kezelt lábak, valamint mindkét láb duzzadásának százalékos csökkenését egyenlettel számítjuk ki. A kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. A du/./anas ° 0-os Vegyület Dózis mg/kg p.o. kezelt láb kezeletlen láb 14. nap 2. nap 14. nap 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4- -d']bisztiazol 200 3 81 100 2,6-bisz(piperidino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ; 5,4- -d']bisztiazol 200 25 56 69 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-trifluormetil-benzo[l ,2-d ;5,4-d'] bisztiazol 25 2 57 100 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d']biszt iazol 100 0 80 100 2,6-bisz(dietiIamino-acetilamino)-4,8-diklór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 50 0 79 100 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-benzo[ 1,2-d ;5,4-d']biszt iazol 50 0 52 97 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-benzo[l, 2-d ;5,4-d']-bisztiazol 50 23 94 100 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-8-klór--benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 50 5 68 100 2,6-bisz[(o-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 50 19 41 82 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-met iI-benzo[l, 2-d;5,4-d']bisztiazol 50 14 59 100 2,6-bisz(dimetilamino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ; 5,4-d']bisztiazol 50 22 49 100 2,6-bisz[(p-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[1,2-d ;5,4-d']biszt iazol 50 37 70 100 2,6-bisz[(p-metil-piperazino)-acetilamino]-benzo[1,2-d ;5,4-d']bisztiazol 50 28 40 100 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-benzo[1,2-d ;5,4-d']bisztiazol 50 12 80 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
