176064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenilalkilhidrazono)-propionsav származékok előállítására
3 176064 —CONH2 csoport állhat, reagáhatunk és e/t követően a savat adott esetben sóvá, észterré vagy áruiddá alakítjuk, illetve kívánt esetben a savat származékaiból felszabadítjuk. Ennél az eljárásnál a (II) általános képletű helyettesített hidrazint vagy ennek valamely megfelelő sóját alkalmas poláros oldószerben (például vízben, valamely rövidszénláncú alkoholban vagy ecetsavban) a (111) általános képletű propionsav-származékkal vagy előnyösen ennek sóival elegyítjük és adott esetben valamely pufferrel, például nátriumacetáttal a pH-t gyengén savasra állítjuk be. A reakció szobahőmérsékleten lejátszódik, de gyenge melegítés közben is végrehajtható. Az (I) általános képletű hidrazonokat, mint nehezen oldható vegyületeket, a reakcióelegyből kiszűrhetjük vagy nem-poláros oldószerekkel extrahálhatjuk. Adott esetben a reakciót egyetlen edényben is lefolytathatjuk oly módon, hogy a (II) általános képletnek megfelelő helyettesített hidrazint valamely aminnak és hidroxilamin-O-szulfonsavnak a reakciója útján előállíthatjuk és a (III) általános képletű propíonsav-származék hozzáadásával a kívánt hidrazont kicsaphatjuk. Fiziológiailag elfogadható sókként különösen az alkálifém-, alkáliföldfém- és ammóniumsók (valamint adott esetben az ugyancsak vércukorcsökkentő biguanidinekkel alkotott sók) jönnek számításba. E sók előállítása önmagában ismert módon, például a szabad savnak a megfelelő szabad bázisokkal vagy karbonátokkal való reagáltatása útján történik. Találmány szerinti vércukorcsökkentő készítményekként valamennyi szokásos orális vagy parenterális alkalmazási forma, például tabletta, kapszula, drazsé, szirup, szuszpenzió, csepp, kúp és hasonló forma, számításba jöhet. Erre a célra a hatóanyagot szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal összekeverjük és ezt követően a keveréket a kívánt formává alakítjuk. Szilárd vivőanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasav, nagy molekulasúlyú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi eredetű zsírok, nagy molekulái ú polimerek (így poliet ilénglikolok) lehetnek. Az orális beadásra készített kompozíciók kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. lnjekciósközegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásosan használt adalékokat, így stabilizáló szereket és/vagy puffer-anyagokat, tartalmazza. Ilyen adalékok például az acetát- vagy tartarát-pufferek, etanol, komplexképzők, Így etiléndiamin-tetraecetsav vagy ennek nemtoxikus sói, vagy nagy molekulájú polimerek, így folyékony polietilénoxid, amelyek a viszkozitás szabályozására szolgálnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül, a példákban megadott származékok mellett, még a következő vegyületeket, illetve sóikat nevezzük meg: 2-[2-(m-toIiI)-etiIhidrazono]-propionsav, 2-(3-metoxifeniletilhidrazono)-propionsav, 2-(2-klórfeniIetiIhidrazono)-propionsav, 2-(4-fenilbutilhidrazono)-propionsav, 2-(5-klór-2-metoxi-feniletilhidrazono)-propionsav, 2-(4-fenil-2-butenilhidrazono)-propionsav, 2-(4-fenil-3-butenilhidrazono)-propionsaV, 2-(3-fenilbutiIhidrazono)-propionsav, 2-(3-fenil-2-butenílhidrazono)-propionsav, 2-(2-metil-3-fenilpropilhidrazono)-propionsav. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. 4 1. példa 2-(feniIetilhidrazono)-propionsav 23,6 g feniletilhidrazinszulfátot feloldunk 200 ml vízben és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 8,8 g piroszőlősav és 24,6 g nátriumacetát (trihidrát) 70 ml vízzel készített oldatát. A reakció során először olaj válik le, amely lassan kikristályosodik. A kristályos anyagot (20,0 g nyerstermék) Ieszívatással elkülönítjük és 30 ml toluolból átkristályosítjuk. Kitermelés 18,7 g, amely az elméleti hozam 90,9%-a. Op. 74—76 C°. Hasonló módon kapunk piroszőlősav és a) 4-metoxifeniletilhidrazin-hidroklorid reagáltatása útján 2-(4-metoxifeniletilhidrazono)-propionsavat Op. 101—102 C° (toluolból), kitermelés 49%, b) 4-klórfeniletilhidrazin-hidrokloriddal való reakció útján 2-(4-klórfeniletilhidrazono)-propionsavat Op. 87—89 C° (izopropanolból), kitermelés 60%, A vegyület 1/2 mól vizet tartalmaz. c) 2-(p-tolil)-etilhidrazin-hidrokloriddal való reakció útján 2-[2-(p-tolil)-etilhidrazono]-propionsavat Op. 69—70 C° (izopropanol/víz-elegyből), kitermelés 40%, d) p-hidroxifeniletilhidrazinszulfáttal való reakció útján Op. 140—144 C° (bomlik) 2-(p-hidroxifeniletilhidrazono)-propionsavat Op. 138—140 C° (bomlik), kitermelés 86%, e) o-metilfeniletilhidrazin-hidrokloriddal való reakció útján 2-(2-metilfeniletilhidrazono)-propionsavat Op. 92 C° (izopropanol/víz-elegyből), kitermelés 78%, f) 4-fluorfeniletilhidrazin-hidrokloriddal való reakció útján Op. 180—182 C° 2-(4-fluorfeniletilhidrazono)-propionsavat Op. 103—104 C° (izopropanol/víz-elegyből), kitermelés 49%, g) 3-trifluormetil-feniIetilhidrazin-hidrokloriddal való reakció útján Op. 148—149 C° 2-(3-trifluormetil-feniletilhidrazono)-propionsavat Op. 64—66 C° (izopropanol/víz-elegyből), kitermelés 61%. 2. példa 2-(feniletilhidrazono)-propionsaveti!észter 1,7 g feniletilhidrazin-hidrokloridot, 1,2 piroszőlősavetilésztert és 0,8 g nátriumacetátot feloldunk 7 ml víz és 15 ml jégecet elegyében. Az oldatot 4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána 30 ml vizet adunk hozzá. Ekkor 2-(feniletilhidrazono)-propionsavetilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
