176049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzobiciklononén származékok előállítására
5 176049 6 említett reagensek helyettesíthetők más hasonló hatású reagensekkel is. Az I általános képletű vegyületek előállításához használt II általános képletű ketonok szintetizálása során racém keverék képződik, amely két II általános képletű enantiomerből áll. Ez a racém keverék vagy közvetlenül továbbreagáltatható a megfelelő I általános képletű vegyületté, mely esetben szintén racém keverék képződik vagy pedig ismert módon az enantiomerekké szeparálható, amikoris az utóbbiak külön-külön a megfelelő optikailag aktív I általános képletű vegyületté konvertálhatók. A II általános képletű ketonok 11-oxocsoportjának egy aminocsoporttal végzett helyettesítése következtében az I általános képletű vegyületekben további aszimmetriacentrum van jelen, aminek eredményeképpen az I általános képletű vegyületek két olyan diasztereomér formájában képződnek, amelyekben a benzolgyűrűhöz képest az aminocsoport szin- vagy anti-helyzetű. A két diasztereomér egymástól ismert módon, például oszlopkromatográfiásan, preparatív vékonyrétegkromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással szeparálható. Mint korábban már említettük, a találmány értelmében az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a II általános képletű vegyületeket először V általános képletű hidroxilvegyületekké redukáljuk, majd az utóbbiakat konvertáljuk az I általános képletű vegyületekké. E redukció során szintén diasztereomérek keveréke képződött, amelyekben a hidroxilcsoport szin- vagy anti-helyzetű. Ez a diasztereomér-keverék ezután az I általános képletű szin- és anti-amino-származék keverékévé konvertálható vagy pedig szeparálható, majd külön-külön a szin- és anti-amino-származékká konvertálható. A például szín-helyzetű hidroxilcsoport fentiekben ismertetett módon aminocsoporttá konvertálása során a térbeli konfiguráció teljes inverziója következik be. Más szavakkal, szin-hidroxilvegyületből általában egy anti-amino-származék képződik. Természetesen a fentiekben említett diasztereoméreket, enantioméreket és keverékeiket a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az I általános képletű vegyületek elkülöníthetők a reakcióelegyből gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is. Ezek a sók ugyanakkor úgy is előállíthatok, hogy valamely I általános képletű szabad bázist elkülönítése után egy szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, maleinsavval, malonsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval aszkorbinsavval reagáltatunk. Y, X, R, és R2 jelentésén belül az alkilcsoport közelebbről 1—4 szénatomot tartalmazó telített, egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, például metil-, etil-, n-propil, n-butil, izopropil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport lehet. X és Y jelentésén belül az 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport alkillánca is egyenes vagy elágazó lehet. Rj és R2 cikloalkilcsoport-jelentésén belül jelenthet például ciklopropil- vagy ciklobutilcsoportot. Rí és R2 jelentésén belül tehát a fenil-alkilcsoport adott esetben helyettesítve van egy vagy több halogénatommal vagy hidroxi- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal. Ilyen csoportokra példaként megemlíthetjük a benzil-, fenetil-, fenil-propil-, fenil-butil-, O-, m- vagy p-anizil-, o-, m- vagy p-klór-benzil-, veratril-, valamint az o-, m- vagy p-hidroxi-fenetilcsoportot. R| és R2 jelentésén belül azokra a karbonsavakra, amelyekből az acilcsoport leszármaztatható, példaképpen azecebavat, propionsavat, vajsavat, izovajsavat, fenil-ecetsavat, fenil-propionsavat vagy a fenil-vajsavat említhetjük. Ha R, és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, ezek a gyűrűs csoportok a piperidinből vagy a morfolinból származtathatók le. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik — mint említettük — értékes étvágycsökkentő hatást mutatnak. így például a 8-klór-l l-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dién-hidroklorid hatásos étvágycsökkentő számos állatfajtánál. Ellentétben az ismert étvágycsökkentő szerekkel, a vegyület hosszú időn át tartó orális beadása esetén az állatban nem fejlődik ki tolerancia étvágycsökkentő hatásával szemben. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik továbbá antidepresszív hatásúak is. Az I általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan, testsúlykilogrammonként napi 0,005— 50 mg, előnyösen 0,01—10 mg dózisban adhatók be. Megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve az I általános képletű vegyületek szilárd készítményekké, például pirulákká, tablettákká, bevonatos tablettákká vagy kapszulákká, illetve injekció formájában beadható oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká készíthetők ki. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Először a kiindulási vegyületként használt benzo[b]biciklo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dién-11-on előállítását ismertetjük ß-tetralonbol kiindulva. A többi II általános képletű kiindulási vegyület hasonló módon állítható elő. A) ß-tetralon-pirrolidin-enamin előállítása Nitrogénatmoszférában 500 g ß-tetralon, 31 benzol és 400 ml pirrolidin keverékét Dean-Stark típusú vízszeparátorral felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson száiazra pároljuk, a desztillálás végén a reakcióelegyen nitrogéngázt átfúvatva. A maradékot könnyű petróleumból átkristályosítjuk, amikoris 680 g (87%) mennyiségben a 80—83 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. B) 4-Hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén-ll-on előállítása B) 1. Az A) lépésben kapott vegyület 100 g-jának 700 ml dietiléterrel (a dietilétert fémnátrium felett szárítottuk) készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában —7 °C ±2 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a szuszpenzióhoz keverés közben cseppenként 30 perc leforgása alatt 50 ml akrolein 50 ml száraz dietiléterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 45 perc leforgása alatt 0 °C ± 2 °C hőmérsékletre emelkedni hagyjuk. Ezután 1 órás intervallumokban azonos térfogatú dietiléterrel készült oldata formájában további akroleint (25 ml, 15 ml és 10 ml) adagolunk, éspedig úgy, hogy az egyes beadagolások időtartama 20 perc és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
