176021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prolin szubsztituált aciltio származékai előállítására
5 176021 6 1. példa 2-(Acetiltiometil)-3-(acetiltio)-propionsav 3,36 g (40 mmól) tiolecelsav 40 ml n káliumhidroxiddal készült oldatát hozzácsepegtetjük 2- -brómmetil-3-brómpropionsav 20 ml n káliumhidroxid-ddattal készült oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot diciklohexilammóniumsóvá alakítjuk (olvadáspontja 116—118°), és a sót etilacetát és 10%-os káliumhidrogénszulfát-oldat között megosztva, szabad savvá alakítjuk, mire a cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. példa l-[2-(Acetiltiometil)-3-(acetiltio)-propanoil-L-prolin-tercbutilészter 1,71 g L-prolin-terc-butilésztert, 1,35 g hidroxibenzotriazd és 2,06 g diciklohexilkarbodiimid 15 ml diklórmetánnal készült és jégfürdőben hűtött ddatához hozzáadunk 2,36 g 2-(acetiltiometil)-3- -(acetiltio)-propionsavat. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, a diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket semleges kémhatás eléréséig mossuk. A szerves réteget szárítva és vákuumban szárazra párolva sűrű olajként 3,7 g l-[2-(acetiltiometil)-3-(acetiltio)-propanoil]-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. Kovasavgélen 7:1 arányú benzol-ecetsav keverékkel kromatografálva Rf-értéke 0,7. 3. példa l-[(2-Acetiltiometil)-3-(acetiltio)-propanoil]-I^prolin A) 2,7 g l-[(2-acetiltiometil)-3-(acetiltio)-propanoil]-L-prolin-terc-butilésztert trifluorecetsav és anizol elegyében felddunk, és a reakciókeveréket egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot telített nátriumhidrogénkarboná toldatban oldjuk. Ezt a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal újra extraháljuk. Ezt a második szerves kivonatot szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon, 7 :1 arányú benzol-ecetsav keverékkel kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva, száraz maradékként daj alakjában 1,3 g 1 - [ (2-acetiltiometil)-3-(acet il tio)-propanoil ]-L-prolint kapunk. - Rf-értéke 0,3 (kovasavgélen 75 : 25 arányú benzol-e ce tsav-eleggyel). B) 1,44 g L-prolin és 2,7 g nátriumkarbonát 25 ml vízzel készült és jégfürdőben hűtött ddatához hozzáadunk 2-(acetfltiometil)-3-(acetiltio)-propionsavból és tionilkloridból előállított 3,9 g 2-(acetiltiometil)-3(acetiltio)-propionsavkloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk, a vizes réteget megsavanyítjuk, és etilacetáttal újra extraháljuk. Ezt a második szerves kivonatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott l-[(2-acetiltiometil)-3-(acetiÍtio)-propanoil]L- prolint az A) szakaszban leírt módon kromatografáljuk. 4. példa l-(2-Merkaptometil-3-merkaptopropanoil)-L-prolin 1,2 g l-[(2-acetiltiometil)-3-(acetiltio)-propanoil]-L-prolint 12 ml víz és 12 ml tömény ammóniumhidroxid elegyében argon-atmoszférában feloldunk. 20 perc elteltével a reakciókeveréket tömény sósavval megsavanyítjuk. A kristályos csapadékként kivál t 1 -(2-merkaptome til -3 -merkap topropanoil )-L-prdint szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. Kitermelés*0,63g. Olvadáspontja 138—140°. 5. példa 2,3-(Diacetiltio)-propionsav Az 1. példa szerint eljárva, de a 2-brómmetil-3- -brómpropionsavat 2,3-dibrómpropionsawal helyettesítve, olaj alakjában 2,3-(diacetiltio)-propionsavat kapunk. Rf-értéke kovasavgélen 7 : 1 arányú benzol-ecetsav-eleggyel futtatva 0,4. 6. példa l-[2,3-Diacetiltio)-propanoil]-L-prolin-terc-butilészter A 2. példa szerint eljárva, de % 2-(acetiltio-metil)-3-(acetiltio)-propion savat 2,3-(diacetiltio)-propionsavval helyettesítve, olaj alakjában l-[2,3-(diacetiltioj-propanoü ]-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. Kovasavgélen 98 :2 arányú kloroform-metanol keverékkel kromatografálva Rf-értéke 0,5. 7. példa 1 -[2,3-(Diacetiltio)-propanoil ]-L-prolin A 3. példa A) szakasza szerint eljárva, de az l-[(2-acetiltiometil)-3-(acetiltio)- propán oil j-L-prolin-terc-butilésztert l-[2,3-diace tiltio)-propanoil]-L-prolin-terc-butilészterrel helyettesítve, í-[2,3-(diacetiltio>propanoil]-L-prolint kapunk. Rr -értéke: 0,45 (kovasavgélen, 75 :25 arányú benzol-ecetsav eleggyel). Nátriumsójának olvadáspontja 153-157°. 8. példa l-[2,3-Dimerkaptopropanoil ]-L-prolin A 4. példa szerint eljárva, de az l-[(2-acetiltiometil)-3-(acetiltio)-propanoil] -L-prolint l-[2,3-(di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
