176016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-származékok előállítására
11 176016 12 két éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 2,0 g 2-benzoU-4-klór-N-metil-N-glicil-anilid 10 ml vízmentes píridinnel készült oldatát, majd a keveréket szobahőmérsékleten 103 óra hosszat keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes káliumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd 1 :2 arányú metilénklorid-éter eleggyel kirázzuk. A szerves réteget vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot 3 n sósavval megsavanyítjuk, majd éterrel kirázzuk. Az éteres réteg eltávolítása után a vizes réteget vizes káliumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és éterrel kirázzuk. Az éteres réteget telített nátriumldorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A kapott 1,9 g maradékot 2 ml metanolban feloldjuk, 0,64 g oxálsav 2 ml vízzel készült oldatával összekeverjük, és csökkentett nyomáson szárazra bepárdjuk. A kapott kristályokat 4 ízben éterrel mossuk. 1,75 g kristályos 2-benzoil-4-klór-N-metil-N-(dimetilglicil-glicin)-anilid-oxalátot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 90° fölött van. Infravörös spektuma (kloroformban): 3463, 1719, 1694 (sh), 1668 (sh), 1640 cm'1. 12. példa (1) 3 g N-benziloxikarbonil-fenilalanin 16 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készült oldatához —6----2° -on 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,2 g tionilldoridot, majd a kapott keveréket 10 percig —6----8°-on keverjük. Ezután a keverékhez hozzáadjuk kevés trietilamint tartalmazó 3,52 g 1-metil- 2- am i n ometil-3 -(o-klórfenil)-5 -klórin dol-hidrokl őri d 15 ml éterrel készült szuszpenzióját, majd a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd éterrel kirázzuk. A szerves réteget megszárítjuk, és az étert elpárologtatjuk. A maradékot éterből kristályosítva 3,15 g l-metil-2-[N-( benziloxikarbonil-fenilalanil)-aminometil]-3- (o-4dór-fenil)-5-klórindőlt kapunk. Az etflacetátból átkristályosított tűszerű kristályok olvadáspontja 174-176°. Kitermelés 54%. Ultraibolya spektruma: XEtOH 232, 285 mp (loge =4,88, 3,28). (2) 2,86 g l-metil-2-[N-(benzüoxikarbonü-fenilalanil)- aminometil]-3-(o-klórfenil)-5-klórindol 15 ml ecetsavval készült oldatához 13— 21°-on 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,59 g krómsavanhidrid 1,4 ml vízzel készült oldatát, és a reakdókeveréket 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel összekeverjük, és kloroformmal kirázzuk. A szerves réteget vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgéloszlopon éterrel eluálva tisztítjuk. 1,75 g 2-(o-klórbenzoil)-4-klór-N-metil-N-(benziloxikarbonilfenüalanü-gUcir}*lanidet kapunk gélszerű anyagként. Ultraibolya spektruma: X^,*,^*1 256 (sh), 298 (sh) mp (loge = 4,01, 3,44). (3) 21,8%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldatot hozzáadunk 1,65 g 2-(o-klórbenzoü}4-klór-N-metil-N-(benziloxikarboníl-fenílalanil-gücin>anilidhez, és a kapott reakciókeveréket 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízmentes éterrel összekeverjük, és a kivált kristályokat kiszűrve 1,3 g 2-(o-klórbenzoil)-4-klór-N-metil-N-(fenilalanil-glicin)-anilid- hidrobromid-hidrátot kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja bomlás közben 206-209°. Ultraibolya spektruma: *ma°H 258 (sh), 300 (sh) mp (loge = 3,97, 3,35). 13. példa (1) 1 -Metil-2-aminometil-3-o-ldórfenil-5-klórindol-hidrokloridot és N-tritilglicint a 12. példa (1) pontjában leírt módon reagáltatva l-metil-2-[N-(tritil-gl icil)-aminometil]-3- (o-klórfenü)-5-klórindolt kapunk. A kristályos tennék olvadáspontja 198-200°. (2) 2,02 g 1 -metil-2-[N-(tritil-glidl)-aminometil]-3- (o-klórfenil)-5-klórindol 10 ml ecetsavval készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,81 g krómsavanhidrid 0,6 ml vízzel készült oldatát, és a kapott keveréket 22 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 22 ml vizet adunk, és a kivált kristályokat kiszűrjük. A szüredékhez 12 ml 28%-os vizes ammóniaoldatot adunk, és kloroformmal kirázzuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolban feloldjuk, és etanolos oxálsavoldattal összekeverjük. A kivált 0,5 g kristályt etanolból átkristályosítva 2-(o-ldórbenzoü)-4 -ki ó r-N-m etil-N-(glicil-glidn)-anilid-axalátot kapunk. Olvadáspontja 167° fölött van. Ultraibolya spektruma: X^,‘^H 253 , 298 (sh) mp (loge = 3,98, 3,34). 14. példa ( 1 ) 1 -M etil-2-aminometil-3-(o-klórfenil)-5-klórindol-hidroldoridot és N-benziloxikarbonil-glicint a 12. példa (1) pontjában leírt módon reagáltatva 1 -metil-2-[N-(bénziloxikarbonil-glicil)-aminometil]-3- (o-klórfenil)-5-klórindolt kapunk. A kristályos termék olvadáspontja 96-98°. (2) 9,1 g l-metil-2-[N-(benziloxikarbonil-glidl)-aminometil]- 3-(o-klórfenil)-5-klórindol 55 ml ecetsavval készült oldatához 20° alatt hozzácsepegtetjük 5,5 g krómsavanhidrid 5,1 ml vízzel készült oldatát, és a kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket jeges vízzel összekeverjük, és etüacetáttal kirázzuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgéloszlopon etüacetáttal kromatografálva 3,6 g 2-(o-klórbenzoU)-4-klór-N-metil-N-(benzÜoxikarbonil-glidl-glicin)-anüidet kapunk gélszerű alakban. A terméket 11,5 ml ecetsavval készült 21,8%-os hidrogénbromid-oldattal összekeverjük, majd 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez étert adva a kristályos terméket leválasztjuk. A kristályokat kiszűrjük, vízben feloldjuk, és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A csapadékot kiszűrve 1,8 g 2-(o-klórbenzoil)-4-klór-N-metü-N-(glicü-glicin)-anilid-hidrátot kapunk. A terméket vizes alkoholból átkristályosítva prizmaszerű kristályokat kapunk. Olvadáspontja 95-100°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
