176008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tropénszármazékok előállítására
176008 12 13. példa N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-nor-tropinon (N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-8-azabiciklo-[3.2.1] oktán-3-on) előállítása 200 mg 3. vagy 4. példa szerint előállított terméket 10 ml etil-acetátban oldunk, és 40 mg 10%-os Pd/C katalizátort hozzáadva 20 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-szulfáttal és cellittel töltött oszlopon szűrjük. A szüredéket bepárolva 230 mg kristályos terméket nyerünk. A terméket benzol-n-hexán elegyből átkristályosítva 188 mg (kitermelés: 91%) 149—150°C-on olvadó fehér kristályt nyerünk. IR spektrum (CHCl3)cm_1 : 1750 (C = C), 1706 Tömegspektrum (mje) : 343 , 341, 339 (M+). 14. példa N-metoxi-karbonil-dehidro-nor-tropinon (N-metoxi-karbonil-8-azabiciklo-[3.2.1] -okt-6-én-3-on) előállítása A) 100 mg (0,29 mmól) N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-8-azabiciklo [3,2,1 ]okt-6-én-3-ont, amelyet a 3. vagy 4. példában leírt módon állítottunk elő, 5 ml metil-alkoholban oldunk, hozzáadunk 250 mg cink-réz katalizátort és 200 mg ammónium-kloridot, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük az elegyet. A keletkezett csapadék kiszűrése után, a szűrletből a metil-alkoholt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. A keletkezett oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet bepárolva 200 mg olajos anyagot nyerünk. Ezt vékonyrétegkromatografáljuk (szilikagél 3 g etilacetát-n-hexán 1 :3-től 1 :1 arányú elegye) és 51 mg kristályos terméket nyerünk (kitermelés: 95%), 1:1:5 arányú benzol-etilacetát-n-hexán elegyből —20 °C-on átkristályosítva 69—70 °C-on olvadó fehér kristályokat nyerünk. ÍR spektrum (CHC13 ) cm'1 : 3005 (vinil, H) 1701 (C = 0 és COOCH3) 1000 (C = C) Tömegspektrum (m/e) : 181 (NT), 138 (M+-43) B ) 200 mg (0,58 mmól) 3. vagy 4. példa szerint készített N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-8-azabiciklo[3,2,l ]okt-6-én-3-ont, 300 mg cink-réz katalizátort és N,N-dimetil-formamid 95%-os vizes oldatának 10 ml-ét lombikban 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd 1 :2 arányú etil-acetát-n-hexán eleggyel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, míg kb. 200 mg olajos anyag marad vissza. Az olajos anyag dimetil-formamidot is tartalmaz, ezért 1 :2 arányú etil-acetát-n-hexán elegyben ddjuk, egyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 110 mg olajos 11 anyagot nyerünk. Ezt 3 g szilikagélt alkalmazva vékonyrétegkromatografáljuk és így 60 mg kristályos terméket nyerünk (kitermelés: 57%). C ) A 3. vagy 4. példa szerint előállított 5 mg N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-8-azabiciklo(3,2,l)-okt-6-én-3-ont és 15 mg cink-réz katalizátort dioxán 95%-os oldatának 0,5 ml-ében 1 órán keresztül 80 °C-on tartunk. Az elegyet vékonyrétegkromatografáljuk annak bizonyítására, hogy a kiinduló anyagok átalakultak és csupán egy folt keletkezik, amely a kívánt termékkel azonos. 15. példa N-ace til -2,4-dime til -nor-tropan-3-ol (N-acetil-2,4-dimetil-8-azabicildo[3,2,l]oktán-3-ol) előállítása Aj l0ml-es mágneses keverővei ellátott lombikba 5,5 mg (1,1 egyenértéksúlynyi) lítium-alumínium-hidridet mérünk be és a lombikot háromágú csappal zárjuk. Az egyik ághoz nitrogéngázzal töltött ballont kötünk, a másikat összekapcsoljuk a vákuumszivattyúval. A levegő kiszívása után az edénybe nitrogéngázt engedünk. Az edénybe 2 ml tetrahidrofuránt és 100 mg 10. példa szerint készített N-acetil-2,4-dimetü-8-azabiciklo[3,2,l ]oktán-3- -on és 2 ml tetrahidrofurán elegyét adagoljuk. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, s ekkor az elegyet vékonyrétegkromatografáljuk. (Alumíniumoxid, etiléter-hexán 1 :1 arányú elegye, kétszer.) Átalakulatlan kiindulóanyagot találunk és az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt újra vékonyrétegkromatografálva az előbbivel azonos módon ellenőrizzük. Oj foltot találunk a kiinduló anyag foltja alatt. További 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd újra vékonyrétegkromatografálva ellenőrzést végzünk. A reakcióelegyhez 0 °C-on fölöslegben adunk 1 n sósavoldatot, majd 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet kloroformmal ötször extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumbepárlással 100 mg sárgás olajos anyagot nyerünk. Vékonyrétegkromatografálva megállapítható, hogy az olajos rétég két komponenst tartalmaz. Ezért a teljes mennyiséget vékonyrétegkromatografáljuk (alumínium oxid, etil-acetát-benzol 1 :1 arányú elegye, kétszer), hogy a komponenseket elválaszthassuk és tisztíthassuk. Az izolált tiszta komponensekből IR- és NMR-spektrumot felvéve megállapítható, hogy azok közül a nagyobb Rf értékű a kiindulóanyag, a kisebb Rf értékű pedig a kívánt termék. Ez azzal is bizonyítást nyert, hogy D20 cserével az NMR spektrumból (CC14) a S 3.3—2.8 (m, 1H) sáv eltűnik. B) 10 ml-es mágneses keverővei ellátott lombikba 10,1 mg lítium-alumínium-hidroxidot mérünk, a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk és 0 °C-ra hűtjük. Az edénybe 1 ml tetrahidrofuránt és 72,3pl (1,0 egyenértéksúly) tercier-butilalkoholt adagolunk, 20 percig keverjük, majd a 10. példa szerint előállított 50 mg N-acetil-2,4-dimetil-8-azabicikio[3,2,1 joktán-3-ont és 1 ml tetrahidrofuránt adagolunk be. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
